-在臨床前模型中，MEK抑制劑cobimetinib與177Lu-rhPSMA-10.1放射配體療法的聯合用藥顯示出比單一用藥更好的治療效果
-2024年AACR年會上發表的研究補充了公司正在進行的177Lu-rhPSMA-10.1用于治療轉移性去勢抵抗性前列腺癌男性的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗
Bracco公司的Blue Earth Diagnostics是創新PET放射性藥物開發和商業化領域公認的領導者，近日宣布了一系列臨床前分析的結果，這些分析旨在確定已知抗癌藥物與177Lu-rhPSMA-10.1放射性配體治療的聯合用藥，以及治療前列腺癌的領先新藥物組合的臨床前療效分析。系統的體外篩選的結果表明，MEK抑制劑cobimetinib是具有與177Lu-rhPSMA-10.1協同聯合治療的主要候選藥物，臨床前療效分析顯示，與未經治療的對照組和單獨給藥相比，該藥物組合的治療效果增強。這些數據在加利福尼亞州圣地亞哥舉行的美國癌癥研究協會(AACR)2024年會上的海報演示中做了展示。177Lu-rhPSMA-10.1是一種研究性放射性混合(rh)前列腺特異性膜抗原靶向治療性放射性藥物，是Blue Earth Therapeutics公司腫瘤學開發項目中下一代治療性放射性藥物的主要候選藥物。
Blue Earth Therapeutics首席執行官David E. Gauden, D.Phil.表示：“靶向PSMA的放射配體療法已被證明是治療男性前列腺癌的有效療法，我們很高興在著名的AACR 2024年會上與科學界分享我們在177Lu-rhPSMA-10.1藥物組合的研究中獲得的這些有希望的臨床前結果。聯合療法越來越受到醫學界的關注，因為我們知道腫瘤是有異質性的，并且一些前列腺癌細胞不表達PSMA。重要的是，這些聯合治療需要避免加倍的毒性。在AACR年會上發表的這項臨床前研究的結果顯示，177Lu-rhPSMA-10.1和MEK抑制劑之間具有協同治療效果。這可能是由于在DNA損傷反應過程中MEK-MAPK通路的抑制，導致癌細胞對177Lu-rh PSMA-10-1的放射增敏作用。我們正在進行的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(NCT05413850)正在評估177Lu-rhPSMA-10.1放射性配體療法作為一種單一用藥，治療轉移性去勢耐受性前列腺癌癥男性的效果，我們可能會在未來的臨床中評估這種聯合用藥組合。”
關于研究
在22Rv1細胞的克隆存活試驗中，僅使用受試藥物，在濃度<20µM的范圍內篩選了150多種美國食品藥品監督管理局(FDA)批準的抗癌藥物，以確定IC50。然后將結果與10天后藥物加15MBq/mL 177Lu-rhPSMA-10.1(2小時孵育)進行比較。然后選擇5個候選先導藥物進行聚焦篩選，確定177Lu-rhPSMA-10.1(0-25MBq/mL)對藥物半抑制濃度的影響。使用零交互效力(ZIP)參考模型和多維組合協同(MuSyc)平臺確定協同得分。然后在22Rv1前列腺腫瘤異種移植模型中評估177Lu-rhPSMA-10.1(單次30 MBq iv劑量)加cobimetinib(每天口服0.25mg，持續21天)的治療效果，并與單劑(每組n=8，加上未經治療的對照組)進行比較。每周測量腫瘤體積2次，持續69天。進行雙向ANOVA和Tukey多重比較檢驗(分析數據，直到每組n=3)和Kaplan-Meier對數秩生存分析。
研究結果
體外篩選確定MEK抑制劑cobimetinib是較寬濃度范圍內與177Lu-rhPSMA-10.1協同組合的主要候選藥物，ZIP協同作用得分為13.25%(95% CI±2.17)，MuSyc分析結果良好。與未經治療的對照組(從第13-30天開始;p<0.01)和單獨使用177Lu-rhPSMA-10.1(從第17-30天開始，p<0.001)相比，177Lu-rh-PSMA-10.1+ cobimetinib MEK抑制劑組合在體內顯著抑制腫瘤生長。與未治療組(23天;p=0.001)和單獨使用177Lu-rhPSMA-10.1治療組(36天;p=0.002)相比，聯合治療組的中位生存期(49天)顯著延長。
2024年4月7日，Blue Earth Group的Caroline Foxton博士在2024年AACR年會上發表了一篇題為“評估177Lu-rhPSMA-10.1聯合用藥協同治療前列腺癌: 體外篩選和體內概念驗證研究的結果”的海報演講。
關于radiohybrid前列腺特異性膜抗原(rhPSMA)
rhPSMA化合物被稱為radiohybrid (“rh”)，因為每個分子具有三個不同的結構域。第一種由前列腺特異性膜抗原靶向受體配體組成，該配體附著在前列腺癌細胞上并被其內化，它附著在兩個標記部分上，這些標記部分可以用診斷同位素(如用于PET成像的18F或68Ga)進行放射性標記，或者用治療同位素(如177Lu或225Ac)進行放射配體治療，這種方法提供了創造真正治療技術的潛力。它們可能在未來的患者管理中發揮重要作用，并為患有癌癥的男性提供精準醫療的潛力。radiohybrid技術和rhPSMA起源于德國慕尼黑工業大學。Blue Earth Diagnostics于2018年從Scintomics GmbH獲得了rhPSMA診斷成像技術的全球獨家權利，于2020年獲得了治療權利，并將治療應用轉授權給其姊妹公司Blue Earth Therapeutics。Blue Earth Diagnostics用于前列腺癌的radiohybrid PET診斷成像產品，于2023年獲得FDA批準。Blue Earth Therapeutics和Blue Earth Diagnostics密切合作開發177Lu-rhPSMA-10.1。目前，Blue Earth Therapeutics的rhPSMA化合物尚未獲得監管部門的批準。
