PBS布拉格峰FLASH質子治療
高能透射式質子射束對應于高流強，也具有很高的射程魯棒性特征，這對于FLASH計劃和照射實施來說提供了非常大的優勢。盡管如此，采用這種方式還是有以下缺點：透射質子束沒有使用布拉格峰的高LET特性，這可能會限制靶內的細胞殺傷能力;不能保護射束路徑上靶區后緣的正常組織;某些角度無法穿透，可能會影響整體計劃的質量，特別是對于體型比較大的患者，即使使用回旋加速器引出的最高250 MeV的能量，布拉格峰仍然會停留在體內。為了避免上述透射式質子FLASH計劃的不足，有學者提出了一種聯合劑量和劑量率優化方法，將非FLASH布拉格峰束放置在腫瘤中以提高目標靶區的劑量適形性并對正常組織起保護作用，同時采用透射式FLASH質子束覆蓋腫瘤邊界，在周圍的危及器官處實現高劑量率覆蓋。
為了完全消除透射式射束的后端劑量，研究人員開發了一種利用單能布拉格峰射束進行FLASH照射的技術，這種技術能夠提供非常好的劑量學特性。第一個概念驗證研究已經證明了使用單一能量布拉格峰用于FLASH治療的可行性。布拉格峰式FLASH的成功實現依賴于逆向優化的TPS，硬件(URS和RC)以及治療室內可引出的質子束流強大小。URS和RC硬件系統可以拉回高能質子束的射程，使布拉格峰與靶區后邊緣適形，與透射式質子FLASH計劃相比，這種方法在危及器官部分可以實現差不多的超高劑量率覆蓋，并且在劑量分布方面表現更好。研究人員在大分割治療肺和肝臟的研究中對該方法進行了全面評估，包括劑量和劑量率分布情況，在計劃設計中考慮了實際的臨床射束布置和治療分次方案(圖3、4)。這些研究表明，布拉格峰式質子FLASH計劃對于肺癌和肝癌來說，在合適的流強和射野設置下也能夠達到足夠的劑量率分布，且不論所采取的劑量率計算方法是上述的哪一種。質子布拉格峰式FLASH-PT的研究進展可能為癌癥患者提供最佳治療方案。
圖3.透射式和布拉格峰式肺癌的FLASH質子計劃二維劑量分布比較。(a)典型的FLASH質子PBS透射式計劃;(b)典型的單能質子PBS布拉格峰式FLASH肺癌計劃，計劃中的劑量處方為每分次18 Gy;(c)一個單能質子布拉格峰式計劃射野的平均劑量率分布，結果顯示大于40 Gy/s的平均劑量率分布能夠在大部分正常組織中實現
圖4.透射式和布拉格峰式肝癌的FLASH質子計劃二維劑量分布比較。(a)典型的FLASH質子PBS透射式計劃;(b)典型的單能質子PBS布拉格峰式FLASH肝癌計劃，計劃中的劑量處方為每分次10 Gy;(c)一個單能質子布拉格峰式計劃射野的平均劑量率分布，結果顯示大于40 Gy/s的平均劑量率分布能夠在大部分正常組織中實現
生物學研究
目前，大多數FLASH效應的生物學研究使用的都是光子、電子和散射質子束。在第一個使用PBS質子束的生物學研究中，使用250 MeV質子束的入射前端的平臺區給予了靶區均勻的劑量照射，照射劑量為35 Gy(毒性研究)或15 Gy(腫瘤控制率研究)。研究中分別設置了1 Gy/s，57 Gy/s和115 Gy/s的劑量率水平對小鼠的右后腿進行了照射，并使用不同的指標，包括不同細胞因子的皮膚和血漿水平、皮膚毒性和后腿攣縮量化了急性和延遲輻射效應。研究結果顯示，在傳統劑量率水平和FLASH劑量率水平下，兩者有相似的腫瘤控制率。與常規劑量率組的小鼠相比，FLASH組小鼠血漿和皮膚TGF-β1水平、皮膚毒性和腿部攣縮顯著降低。在本研究中，研究人員使用ADR來計算PBS射野的劑量率，這是一種保守而有效的計算FLASH劑量率的方法，57 Gy/s的劑量率水平足以觸發FLASH效應。
第一個使用FLASH PBS質子束的人體臨床試驗(FAST-01)已經完成批準(注：截至目前，該臨床試驗已經完成，從結果來看，很好地證明了FLASH PBS技術的臨床治療流程的有效性和安全性)，預計將有多達10例骨轉移患者入選，以評估臨床工作流程的可行性，治療相關的不良反應，以及通過測量試驗參與者的疼痛緩解來評估治療的有效性。
目前，還沒有對FLASH效應原理的確切解釋，雖然有研究人員已經提出了一些假說，并有證據支持FLASH效應與包括快速氧氣消耗、活性氧和免疫反應等機制有關。后續有許多基于耗氧模型第一原理的研究已應用于電子束、光子束和質子束。而對于PBS質子束來說，由于射束的掃描模式，射野中每個體素的劑量—時間分布是唯一的，因此，可利用這種方法研究質子FLASH PBS的氧氣消耗理論。有學者研究FLASH效應與氧氣消耗理論的方法，將質子FLASH PBS遞送中的空間和時間信息，包括點掃描、能量層切換和機架旋轉等因素，結合到他們所提出的氧消耗模型中，以解釋血管中簡化的氧擴散問題。他們還提出了新的指標，如劑量—氧增強比(OER)直方圖，以評估射野中選定區域的放射生物學效應。
討論和結論
質子FLASH PBS技術，包括創新的PBS布拉格峰式FLASH近年來的發展令人備受鼓舞。現有的研究已經確定了質子FLASH PBS的關鍵因素，這些研究為實施透射式和單能量布拉格峰式FLASH PBS的設備研發提供了指導，以更好地滿足將來臨床應用的需求。使用小鼠進行實驗研究的結果也對繼續利用PBS FLASH-PT進行后續更加開創性的生物學研究提供了支持性結論。傳統質子計劃實施時所遇到的主要挑戰，比如運動管理以及魯棒性問題，在以往的研究中并未全部涵蓋。質子的PBS FLASH照射預計會在1秒內快速完成，這會有效地“凍結”運動器官的運動。這為器官運動中確定靶區精確的運動相位以及將FLASH質子束精確地照射到靶區提出了一個新的挑戰，當然，這也是一個新的機遇。由于布拉格峰式質子射束與透射式質子束相比對射程的不確定性更加敏感，因此需要單獨研究布拉格峰式質子FLASH的魯棒性特性和魯棒性計劃優化對這種技術所起到的作用。此外，束流遞送中如若發生可能的中斷會對質子PBS FLASH的臨床應用造成新的問題，并破壞FLASH的治療效果。質子布拉格峰式FLASH計劃也需要在其他治療部位進行單獨驗證，這些驗證需要分別針對不同的分次處方劑量、解剖結構、特殊的臨床要求以及劑量率分布要求等等。
由于機器遞送的限制和挑戰，如能量層轉換時間和治療室中的可用束流流強大小，單能透射式和布拉格峰式兩種技術對質子FLASH PBS都是可行的。此外，由于FLASH的生物學效應仍未確定，因此我們需要謹慎地對質子FLASH PBS治療計劃采取保守的限制條件。質子PBS設備在未來的發展將關注于如何提高從加速器到治療室的束流遞送效率，這將使得PBS FLASH放療具有更加自由的實施條件，并能夠更快地促進這項技術從研究到臨床的轉化。
