今天小編為大家分享的是2022年2月發表在European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging上的一篇文章，題目為“Fibroblast activation protein targeted therapy using [177Lu]FAPI-46 compared with [225Ac]FAPI-46 in a pancreatic cancer model”。文中，作者比較了β衰變核素177Lu和α衰變核素225Ac分別標記的FAPI-46在胰腺癌模型中的治療效果。研究結果顯示，[177Lu]FAPI-46和[225Ac]FAPI-46均可抑制腫瘤生長;二者相比，[177Lu]FAPI-46的治療效果相對較慢，但持續時間較長。本文的通訊作者是大阪大學的Tadashi Watabe。

背景介紹

腫瘤基質占腫瘤質量的90%，在腫瘤的生長、轉移和進展中發揮重要作用。成纖維細胞活化蛋白(fibroblast activation protein, FAP)在許多上皮癌間質的腫瘤相關成纖維細胞(cancer-associated fibroblasts, CAF)中高度表達，與不良預后相關。相反，FAP在正常組織中表達較低。因此，FAP是相關上皮癌診斷和治療的良好靶點。在之前的研究中，68Ga、99mTc等核素標記的FAP抑制劑(FAPI)或FAPI衍生物，經PET/CT或SPECT/CT顯像后可實現相關上皮癌的有效診斷。然而，關于FAPI治療取得顯著成功的報道還相對較少。作者在前期的研究中使用α衰變核素225Ac(t1/2=10 d)標記FAPI-04，并研究其對人胰腺癌的治療效果。然而，FAPI通過腎臟快速排泄，且其生物半衰期與225Ac的物理半衰期不匹配。

在本研究中，作者嘗試使用β衰變核素177Lu(t1/2=6.7 d)標記FAPI-46，比較[177Lu]FAPI-46和[225Ac]FAPI-46在胰腺癌模型中的治療效果，以期找到半衰期較短的最佳放射性核素。

設計思路

作者制備了[18F]FAPI-74、[177Lu]FAPI-46和[225Ac]FAPI-46三種FAP靶向放射性藥物。在PANC-1人胰腺癌異種移植小鼠模型中，使用[18F]FAPI-74進行PET/CT成像;研究[177Lu]FAPI-46和[225Ac]FAPI-46的生物分布;比較不同劑量的[177Lu]FAPI-46和[225Ac]FAPI-46對腫瘤的治療效果，并評估潛在的副作用。

數據分析

首先，作者成功制備了[18F]FAPI-74、[177Lu]FAPI-46和[225Ac]FAPI-46三種放射性藥物，三者的結構式如圖1所示。

圖1、[18F]FAPI-74、[177Lu]FAPI-46和[225Ac]FAPI-46的結構式

PANC-1異種移植小鼠經尾靜脈注射[18F]FAPI-74后，分別進行動態和靜態PET/CT掃描，并測量感興趣區(肌肉、心臟、肺、肝、膽囊、腎、腸和腫瘤)的平均標準攝取值(SUVmean)和最大標準攝取值(SUVmax)。結果顯示：[18F]FAPI-74被腎臟迅速清除，但腫瘤清除緩慢(圖2. a);[18F]FAPI-74能較清晰地描繪腫瘤(圖2. b);腫瘤內[18F]FAPI-74的積累顯著高于大多數器官，但由于[18F]FAPI-74主要經膽汁和尿液排泄，膽囊和腎臟的攝取更高(圖2. c)。然后，作者通過免疫組化證實了FAP在腫瘤基質中的高表達(圖3)。

圖2、(a)[18F]FAPI-74在PANC-1腫瘤和正常器官中的時間-放射性活度曲線。(b) PANC-1異種移植小鼠[18F]FAPI-74靜態冠狀PET成像(左)和PET/CT融合成像(右)，箭頭所指為腫瘤。(c)腫瘤和正常器官的SUVmean(上)和SUVmax(下)。

圖3、(a)PANC-1異種移植物中FAP的免疫組化染色。(b)陰性對照。(放大倍數：400×)

經尾靜脈向PANC-1異種移植小鼠注射[177Lu]FAPI-46和[225Ac]FAPI-46，探究二者在PANC-1異種移植小鼠中的生物分布。結果如圖4所示，在給藥后24 h [177Lu]FAPI-46在腫瘤、大腸和骨骼中積累相對較高，[225Ac]FAPI-46在腫瘤、脾、肝、胃中的積累相對較高。

圖4、在給藥后3 h和24 h，PANC-1異種移植小鼠中各器官[177Lu]FAPI-46(a)和 [225Ac]FAPI-46(b)的攝取百分比(%ID/g)。

隨后，作者在PANC-1異種移植小鼠中比較兩種放射性藥物對腫瘤的治療效果。經尾靜脈將的[177Lu]FAPI-46或[225Ac]FAPI-46注射到PANC-1異種移植小鼠中，兩組藥物均設置有空白對照組。在觀察期間，每周評估三次腫瘤大小和小鼠體重。所有動物在以下條件下進行安樂死: (1)當動物遭受不堪忍受的痛苦時;(2)當觀察到活動顯著減少或食物和水攝入量顯著減少時;(3)當觀察期結束時([177Lu]FAPI-46組44天，[225Ac]FAPI-46組32天)。

給予[177Lu]FAPI-46后，小鼠腫瘤大小和體重的變化如圖5所示。通過多劑量組之間的比較，腫瘤的生長呈現抑制趨勢。同時，與對照組相比，10 MBq組和30 MBq組小鼠的體重略有下降。給予[225Ac]FAPI-46后，10 kBq和30 kBq組小鼠腫瘤生長立即受到抑制，但3 kBq組的抑制作用非常輕微(圖6. a)。3個劑量組中30 kBq組小鼠治療效果最佳，但該組小鼠體重有一定下降(圖6. b)。

圖5、[177Lu]FAPI-46組PANC-1異種移植小鼠相對腫瘤大小和相對體重的變化。

圖6、[225Ac]FAPI-46組PANC-1異種移植小鼠相對腫瘤大小和相對體重的變化。

本研究中，[177Lu]FAPI-46的最小給藥劑量(3 MBq/只)是根據臨床實踐中[177Lu]DOTA-TATE的推薦劑量基于小鼠體重換算后確定的，而[177Lu]FAPI-46設置的最大給藥劑量(30 MBq/只)遠超該值。同時，考慮到潛在的副作用，[225Ac]FAPI-46的最大給藥劑量設定為每只小鼠30 kBq。觀察期結束后，取各組小鼠的腫瘤和腎臟進行H&E染色。結果如圖7所示，與對照組相比，各組小鼠腎臟沒有觀察到明顯的組織學損害。

圖7、H&E染色結果：[177Lu]FAPI-46組腫瘤(a)和腎臟(b);[225Ac]FAPI-46組腎臟(c)。(黃色標尺示50 μm)

總結與展望

這項研究揭示了[177Lu]FAPI-46和[225Ac]FAPI-46在PANC-1異種移植物中的治療效果。研究的設計思路并不復雜，但存在一定的局限性，例如：只使用PANC-1一個細胞系進行評估;[225Ac]FAPI-46組的樣本量不足;沒有確定PANC-1模型中[177Lu]FAPI-46和[225Ac]FAPI-46的最大耐受劑量。

研究結果顯示，[225Ac]FAPI-46對PANC-1異種移植物的治療效果更快，但持續時間較短，而[177Lu]FAPI-46顯示出緩慢、持久的治療效果。這可能是因為兩種放射性藥物的靶細胞均是基質中的CAFs，而不是腫瘤細胞。由于基質和腫瘤細胞的不均勻分布導致不均勻的劑量分布，α粒子可能難以充分到達腫瘤細胞。腫瘤細胞更有可能受到[177Lu]FAPI-46的β粒子的照射，但其細胞殺傷性較α射線弱。

總體而言，[177Lu]FAPI-46和[225Ac]FAPI-46的治療效果相當有限。與對照組相比，一些腫瘤抑制作用并不明顯。一方面，FAPI在腫瘤中的滯留時間較短。雖已有研究者開發出相關的FAPI衍生物以提高腫瘤滯留率，但滯留率的顯著提高并非易事，尚有待進一步的研究結果。另一方面，177Lu和225Ac較長的物理半衰期與FAPI的生物半衰期并不匹配。一些半衰期較短的放射性核素，如188Re(t1/2=17.0 h)或211At(t1/2=7.2 h)，在給藥早期即在腫瘤病灶內到達較高的放射性活度，有希望提高FAPI靶向治療效果。在未來的研究中，可比較188Re和211At標記的FAPI的治療效果，尋找最適合FAPI靶向治療的放射性核素。