近日，一篇發表在紅皮雜志International Journal of Radiation Oncology Biology Physics上的文章研究了腦組織對布拉格峰區超高劑量率(uHDR、FLASH)和標準劑量率(SDR)質子照射的反應。研究結果表明在臨床前的體內模型中，與SDR相比，uHDR光柵掃描質子照射的可行性被證明可以引起FLASH神經保護作用，即質子束FLASH劑量率布拉格峰區可以保護健康腦組織。
研究背景
超高劑量率(uHDR，FLASH>35 Gy/s)照射已重新成為一種有前途的治療工具，可保留更多正常組織，同時保持腫瘤控制。FLASH研究主要集中在質子束的劑量學和生物效應觀察，主要涉及激光加速和被動散射遞送(PSD)。為將質子FLASH放射治療適用于臨床，目前正在改造臨床加速器，主要使用PSD和光束調節器進行改造，例如脊形過濾器，可以有效地遞送uHDR使單個能量層擴展布拉格峰(SOBP)。對uHDR質子束的體內研究主要集中在正常組織(皮膚和胃腸道)和布拉格峰入口區域的腫瘤反應。盡管，少數研究描述了uHDR電子對腦組織的保護作用，而正常腦組織對uHDR質子布拉格峰區域的反應完全缺失。
為了解決這個問題，本研究健康小鼠大腦對SDR 和uHDR質子布拉格峰區域反應，主要關注DNA和腦微環境放射(表達CD31/PECAM-1和CD68)方面的損傷。通過分析經典DNA雙鏈斷裂(DSB)替代標記H2AX在絲氨酸139(γH2AX)上的磷酸化評估DNA損傷，使用血小板內皮細胞黏附分子-1(PECAM-1或CD31)研究腦微血管穩定性。CD31在血管室細胞上表達，可調節血管完整性和免疫細胞運輸。CD31的表達可作為描述內皮和血腦屏障(BBB)穩定性的替代指標。BBB/內皮完整性的喪失表現為CD31信號的減少，可作為體內放射損傷的標志。
研究簡介
目的
研究腦組織對布拉格峰區超高劑量率(uHDR、FLASH)和標準劑量率(SDR)質子照射的反應。
方法和材料
使用質子束主動掃描uHDR遞送，研究布拉格峰區~10 Gy時臨床SDR和uHDR之間的劑量率效應(劑量平均線性能量轉移[LETD]射程從4.5 keV/µm到10.2 keV/µm)(圖1)。通過研究核γH2AX染色(輻射誘導病灶[RIF])、微血管密度和結構完整性(MVD、CD31+內皮細胞)和炎癥微環境反應(健康C57BL/6小鼠大腦中的CD68+小膠質細胞/巨噬細胞和高遷移率族蛋白1[HMGB])。
結果
SDR和uHDR的平均劑量率為0.17 Gy/s和120 Gy/s。SDR后RIF陽性細胞的比例增加了~10倍;與SDR比較，uHDR能顯著降低RIF陽性細胞的比例 (~2倍，P<0.0001)。此外，與SDR相比，uHDR 基本上可保留微血管結構并減少小膠質細胞/巨噬細胞調節的相關炎癥(圖2)。
圖2. 標準劑量率(SDR)與超高劑量率(uHDR)對炎癥反應的影響。(A)小鼠大腦皮層照射后 7 天小膠質細胞/巨噬細胞CD68陽性細胞的代表性圖像(放大20倍)。箭頭表示 CD68 陽性細胞。(B)7天時每個分析區域 (~500×500 µm2)的CD68+細胞數量。條形代表具有平均值標準誤差(SEM)的平均值。
在SDR和uHDR照射后1 h，10 Gy的照射導致H2AX磷酸化的誘導。當比較SDR與uHDR誘導的γH2AX時，uHDR呈現顯著的γH2AX信號降低：γH2AX陽性核百分比以及γH2AX總強度降低。照射后第7天，與SDR相比，uHDR照射使γH2AX陽性細胞部分減少了約2.5倍。
結論
在臨床前體內模型中，與SDR相比，uHDR光柵掃描質子照射的可行性被證明可以引發FLASH的神經保護作用。此外，這項研究為進一步探索粒子治療中的高劑量率效應開辟了可能性，可能對臨床轉化有益，例如，可減少靠近腫瘤靶區布拉格峰區域的正常組織毒性。
據我們所知，這是第一份證明FLASH質子照射在體內的神經保護作用的概念驗證報告。需要更長時間的前瞻性隨訪研究來調查uHDR質子的FLASH保留效應是否能減弱晚期照射誘導的神經毒性。此外，仍需要量化束流遞送參數的影響，例如瞬時劑量率、脈沖數、脈沖間間隔和分割方案。
