近日，澳大利亞的幾位科學家發表在綠皮雜志Radiotherapy and Oncology上的一篇綜述從臨床挑戰，潛在獲益和實施途徑綜合論述了磁共振成像(MRI)引導質子治療的臨床獲益。本綜述側重于MRI引導的質子治療的臨床方面，表明MRI引導的質子治療結合了最佳的癌癥靶向與出色的成像。具有大量腫瘤運動和正常器官運動的腫瘤部位將從中獲益。通過安全劑量遞增或生物適應，質子治療可提供新的選擇，還更新了水平和垂直MRI引導的質子治療系統的設計和束流建模，以及臨床實施策略。

MRI引導質子需要應對解剖變化的挑戰

特定部位MRI成像和質子遞送能力可以評估和解決解剖的特定變化，并充分利用MRI引導提供的附加信息(表1)。質子計劃本質上更難適應解剖變化，因為與光子計劃不同，它們通常不具有“移位不變性”(如果束流路徑中的解剖改變，束流移動會導致劑量測定變化)。每日適應性重新計劃將是解決MRI監測的微小解剖變化的必要條件。對于中樞神經系統和頭頸部黏膜癌等運動最小的腫瘤，3D解剖MRI pre-beam以及每日自適應計劃能充分掌握治療前解剖學(包括腫瘤消退和正常器官位置)的日常變化。

表1.不同腫瘤部位MRI引導成像的優勢、評估解剖變化的MRI和應對解剖變化的質子遞送要求

治療具有大量運動的腫瘤時，需要進行3D MRI Pre-beam和分次內(實時成像)MRI來監測腫瘤運動。MRI-Linac系統中，MRI引導的自適應立體定向放射治療的臨床工作流程已成功實施于在線Pre-beam和分次內4D MRI。來自MRI-Linac系統的門控經驗表明，MRI的實時跟蹤和門控能力具有準確的空間完整性和跟蹤精度。圖像采集和門控回應之間的延遲時間很短，約300~500 ms。MRI-Linac系統的2D cine MRI足以實現門控，實時3D MRI的研究正在進行中。實時跟蹤動態治療遞送比門控治療遞送更復雜。質子束的位置需要通過全局移動筆形束掃描傳輸模式與腫瘤運動的橫向變化對齊，需要根據束流路徑內解剖變化調整質子能量。然而，三維腫瘤運動時，實時跟蹤必須克服主要的技術障礙。2007年發表的粒子治療實時靶向跟蹤結果，考慮了橫向靶區位置和深度的變化，為粒子治療進行實時靶區跟蹤的臨床實施鋪平了道路。缺乏MRI實時靶區位置監測系統，阻礙了質子適應技術的進步。

對于質子治療的劑量計算和精確靶向來說，解決解剖扭曲以確保幾何準確性是必不可少的。然而，在質子治療中使用CT引導也存在解剖扭曲。光子治療中CT可提供準確的組織電子密度信息，但CT數值與質子相對阻止本領之間存在不確定性。MRI-Linac系統通過在線扭曲校正克服了幾何扭曲問題。調整MRI參數可最小化幾何扭曲(例如增加頻寬)。MRI引導質子系統也需要類似需求，以確保質子治療患者解剖學的幾何精確度。在MRI引導質子治療中，需要對從束流入口到腫瘤靶區進行顯像，沿束流路徑的所有解剖變化都會影響劑量測定。越遠離成像中心，圖像失真越高，需要糾正這種失真或準確建模整個解剖結構。

MRI引導質子系統設計中的物理挑戰

配置選擇——磁體設計與劑量之間的影響

與MRI-Linacs一樣，MRI引導質子治療系統有兩種設備配置：水平束和垂直束。圖3顯示水平固定術和垂直束MRI質子治療系統。第一個明確要求是質子束要暢通無阻地到達MRI掃描儀內的患者。對于直列定向系統，主要影響是磁鐵必須“分開”的程度?；颊弑仨毼挥诖盆F的兩個磁極之間，需要在磁鐵、梯度線圈和射頻線圈中擁有至少50 cm的完整且大的間隔。與更傳統的“閉孔”型系統相比，這種MRI配置將更昂貴且性能更低，還需要多個束流角度旋轉患者或磁體，兩者都具有挑戰性。

圖3.基于澳大利亞MRI-Linac程序磁體設計的通用水平固定束MRI-質子治療系統示例。還開發了直立患者旋轉、機架旋轉和垂直系統的選項。箭頭表示磁場線，顏色表示磁場大小。a質子束平行于MRI主場的直列系統;b質子束垂直于MRI主場的垂直系統。

更傳統的MRI系統幾何結構可存在于垂直定向系統中。與MRI-Linac系統相比，MRI質子系統無法采用低溫恒溫器進行照射，要么完全分開，要么需要一個與旋轉磁體或患者結合的“煙囪”。這意味著對于MRI引導質子治療，無論配置如何，都需要某種形式的開孔磁體(包括梯度線圈和射頻線圈)。如上所述，與傳統設計相比，這種磁體價格昂貴，尤其是磁場強度較高時。如果采用完全分體方案，分體寬度較直列式系統大幅減小;在70 cm內徑磁體中需要30 cm的治療場，掃描磁體位置在200 cm外時只需要小于20 cm的間隔。

集成MRI放療設備的第二個要求是精確遞送和照射測量。有兩個方面限制了這一點。首先，帶電粒子傳輸基本上受磁場的影響。雖然基本物理原理可以用洛倫茲方程很好地解釋，但其影響可能既復雜又難以預測。與光子不同，質子本身會受磁場的影響。這意味著磁場不僅會影響患者體內產生二次電子，也受整個束流運輸鏈的影響。質子束流通過已配置垂直和直列系統的1.0 T MRI掃描儀的邊界場時，質子束流傳輸會產生相應影響。在直列場中，質子圍繞中心軸旋轉，而在垂直場中，束流彎曲遠離中心軸，如圖4所示。高達1.5 T的直列場可以校正這些影響。除了通過掃描儀邊緣場對傳輸中束流的影響之外，由于質子束的持續擾動和二次電子的影響，對患者體內的劑量沉積也有影響。這些影響已經在一系列場強和配置中得到詳細的研究。用于質子治療的專用劑量算法可以在不影響準確性的情況下顯著減少劑量計算時間。磁場對二次電子的影響小于MRI-Linac治療，粒子束產生的二次電子能量較低，而患者體內質子軌跡的擾動是確定的，可以通過逆向規劃來處理。潛在問題是存在解剖學變化會降低計劃的準確性，影響可以通過在線自適應策略減輕。

圖4. 遞送MeV質子束磁場(300 MeV磁場)的水平場(頂部)和垂直場(底部)對束流的影響。在線場導致質子束圍繞中心軸旋轉;垂直場導致質子束偏轉。藍線顯示了發散質子源的束流位置，顯示了由磁體邊緣場引起的擾動：如果沒有磁場，這些將顯示為星狀直線陣列。

磁鐵技術的選擇

集成MRI質子系統有幾種可行的磁體技術。在MRI-Linacs領域，大多數設備都使用了相當傳統的液氦冷卻超導磁體。而AuroraRT系統使用由高溫超導線圈和鐵軛組成的磁鐵。“軛”系統的主要優點是磁體的邊緣場會大大減小，這往往會減少顯像/束流集成的挑戰。同時，這種系統的場強限制在0.5 T左右，而且由于鐵的磁特性依賴于熱，因此顯像穩定性較差。此外，與超導空芯系統相比，這種設計似乎對掃描遞送系統不斷變化的邊緣場更敏感。最近，放射領域的供應商已經轉向無氦或極低氦的設計。與AuroraRT系統一樣，主要優點是它們不需要連接外部環境的淬火管，從而簡化了選址和安裝。放射腫瘤學有一種歷史態度，即更高的場可以更好顯像，但現在業界和學術界對高性能、低場MRI(<0.5 T)重新產生了極大的興趣。

實驗進展及現狀

目前，已經有兩個研究小組進行了MRI引導質子治療的實驗，德國德累斯頓的OncoRay成功地進行了概念系統驗證實驗。在他們的工作中，將0.22 T鐵軛C形MRI與質子筆形束遞送系統集成在一起。MRI引導可用于束流遞送。德累斯頓小組通過對臨床筆形束掃描(PBS)組件聯合0.22 T MRI掃描儀進行的實驗進一步驗證了本研究的可行性。PBS組件產生的邊緣磁場，可以觀察到偽影。在另一項研究中，OncoRay小組研究了1 T MRI引導質子的電子返回效應。奧地利的MedAustron設施使用1 T磁偶極子系統進行了實驗，驗證了劑量學變化以及質子束的劑量計劃研究。這兩項研究中由于磁場的存在，觀察到的變化不明顯。MedAustron小組還檢查了磁場中質子的薄膜響應。海德堡的ARTEMIS小組有一個演示系統，該系統配置一個0.25 T MRI掃描儀，軌道上有一個預想的患者旋轉系統。

臨床開發和實施策略

本文主要目的是制訂一個策略，使MRI引導質子治療系統可在臨床和商業上落實。MRI-Linacs和質子治療系統都有不斷增長的市場。MRI-Linac引導放射治療系統在2018年收入超過2.2億美元，預計到2028年為止復合年增長率為20%。全世界有75個粒子治療中心，另有41個正在建設中，總投資超過100億美元。用于光子治療的MRI引導使集成直線加速器系統的成本大約翻了一番，達到約1,000萬歐元。質子治療增加MRI引導的相對額外成本遠低于光子治療。

MRI引導質子治療的發展離不開臨床試驗，需要試驗來衡量先進技術和研究計劃對健康的影響，量化當前和未來的能力。臨床試驗結果應以非MRI引導的質子治療和MRI-Linac治療為基準，估計MRI引導質子治療的影響。理想情況下，臨床試驗應采用隨機試驗的形式，得到MRI引導質子治療獲得臨床獲益和投資收益的證據，判斷是否適用于臨床。隨機化研究可提供高水平的證據，這些研究應該在臨床實施MRI引導質子治療之前進行，使達到臨床平衡的可能性增高。這種方法將避免目前非MRI引導質子治療的情況，盡管質子治療在世界范圍內使用了十多年，但仍然缺乏隨機證據支持?；谧缘呐R床試驗提供了另一種成本較低的獲取比較數據的方法，將評估新技術的R-IDEAL框架用于獲取臨床證據。但是我們應該努力以隨機試驗和匯總薈萃分析的形式獲得1-2級證據。

在德累斯頓和海德堡建造的臨床前原型設備，以及德累斯頓臨床體系建設的公告，都顯示MRI引導質子治療系統方面取得了進展。這讓人十分激動。