頭頸部腫瘤放療會(huì)造成一定的正常組織損傷，給治療帶來很大的不確定性。相較于傳統(tǒng)X線放療，碳離子束得益于更集中的物理劑量分布，可以更好地保護(hù)頭頸部正常組織器官，降低副作用。然而，仍然有部分病例會(huì)發(fā)生明顯的急性損傷，如2~3級(jí)放射性皮炎?？紤]到碳離子束獨(dú)特的生物學(xué)效應(yīng)，建立基于碳離子束的正常組織并發(fā)癥概率模型(NTCP)，可為毒副反應(yīng)的個(gè)體化評(píng)估及碳離子放療的計(jì)劃優(yōu)化提供依據(jù)。

NTCP模型可以為臨床帶來更精準(zhǔn)的治療策略，但是往往需要大樣本支持才可以獲得較好準(zhǔn)確性和穩(wěn)定性。目前，基于碳離子束的NTCP研究非常有限，該研究首次為頭頸部腫瘤碳離子放療建立了急性放射性皮炎的NTCP模型，為皮膚損傷的評(píng)估、計(jì)劃設(shè)計(jì)的優(yōu)化提供了新的參考。

日前，日本群馬大學(xué)重離子線醫(yī)學(xué)研究中心(Gunma University Heavy Ion Medical Center)醫(yī)學(xué)物理團(tuán)隊(duì)開發(fā)了基于碳離子放射治療頭頸部腫瘤急性放射性皮炎的NTCP預(yù)測(cè)模型，該模型可以用來預(yù)測(cè)頭頸部腫瘤急性放射性皮炎(ARD)的發(fā)生概率，研究納入了接受被動(dòng)散射碳離子放療的187例頭頸部腫瘤患者。原文發(fā)表于紅皮雜志International Journal of Radiation Oncology Biology Physics。

前言

ARD是放射治療中常見的副反應(yīng)，在頭頸部腫瘤的治療中，高達(dá)95%的患者發(fā)生ARD。嚴(yán)重的ARD會(huì)使患者難以耐受，從而影響生活質(zhì)量，甚至中斷治療。粒子放療在保護(hù)正常組織方面有著明顯的優(yōu)勢(shì)。然而，一項(xiàng)關(guān)于頭頸部癌碳離子放療的Ⅱ期臨床試驗(yàn)顯示，93%的患者出現(xiàn)了ARD。其中，44%的患者出現(xiàn)了≥2級(jí)的ARD(RTOG評(píng)分系統(tǒng))。既往的研究顯示，急性放射性皮炎與一系列因素相關(guān)，包括自身因素如肥胖、年齡、吸煙狀況等，還與治療因素如皮膚受照射劑量、射線類型以及化療等密切相關(guān)。在這些因素中，劑量-表面直方圖(DSH)參數(shù)被認(rèn)為是最重要的預(yù)后因子?；谏鲜鲆蛩氐腘TCP模型也在一些腫瘤放療中被開發(fā)出來并應(yīng)用于臨床。NTCP模型的優(yōu)勢(shì)在于，它可以基于每個(gè)患者具體的風(fēng)險(xiǎn)因子來預(yù)測(cè)副反應(yīng)發(fā)生的概率。然而，基于光子或質(zhì)子的NTCP模型可能并不適用于碳離子放療，這主要是由于碳離子放療需要考慮相對(duì)生物學(xué)效應(yīng)(RBE)。而RBE本身受到很多因素的影響，并不是恒定值。一些基于細(xì)胞及小動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的研究結(jié)果顯示，皮膚的RBE值范圍是大概是1.5~3.0。而RBE的臨床計(jì)算實(shí)際上更加復(fù)雜，存在很大的不確定性。因此，本文因?yàn)樯飫┝孔鳛轭A(yù)測(cè)參數(shù)可能會(huì)引入不確定性，在研究中加入了物理劑量與生物劑量的對(duì)比分析。

方法

研究人員評(píng)估了2010年6月至2020年8月在群馬大學(xué)重離子線醫(yī)學(xué)研究中心接受被動(dòng)散射碳離子放療的187例頭頸部腫瘤患者。腫瘤基本特征見表1。放療處方劑量為57.6~70.4 Gy(RBE)/16次。照射方法為傳統(tǒng)的broad beam或者layer-stacking 技術(shù)。后者可以提供與靶區(qū)更加適形的劑量分布。95%的處方劑量須覆蓋全部計(jì)劃靶體積(PTV)，接受60 Gy(RBE)照射的皮膚面積(S60 Gy(RBE))須小于20 cm2。依據(jù)腫瘤臨床試驗(yàn)(CTCAE)4.0評(píng)分體系，分別在每4次放療后、治療結(jié)束時(shí)、治療后3個(gè)月進(jìn)行皮膚反應(yīng)評(píng)級(jí)。整個(gè)療程中，沒有患者出現(xiàn)4級(jí)或者5級(jí)ARD。以放療開始后90天內(nèi)的最高評(píng)分作為最終結(jié)果進(jìn)行分析。研究者將患者分為兩組：Grade 0-1組，Grade 2-3組。后組患者存在明顯不適，且與晚期皮膚損傷有關(guān)。

表1.入組患者的腫瘤基本特征

研究人員采用了logistic多因素回歸分析來建立NTCP模型。納入的臨床因素包括年齡、性別、腫瘤體積、分期、手術(shù)、化療、照射技術(shù)等。按照皮膚照射劑量(生物劑量/物理劑量)將患者分為低(5~15 Gy(RBE)/2.5~7.5 Gy)、中(20~35 Gy(RBE)/10~17.5 Gy)、高(40~50 Gy(RBE)/20~25 Gy)三個(gè)劑量組。利用10折交叉驗(yàn)證獲得每個(gè)模型的平均曲線下面積(AUC)值，AUC值越大代表模型分類能力越好，用AICc值判斷模型的預(yù)測(cè)能力，一般其值越低，代表模型預(yù)測(cè)能力越強(qiáng)。最后綜合AUC及AICc值來確定最佳模型。通過上述方法，篩選出每個(gè)劑量組表現(xiàn)最好的NTCP模型。然后通過單因素及多因素回歸分析篩選獨(dú)立的臨床預(yù)測(cè)因素，最后通過Spearman關(guān)聯(lián)分析判斷劑量因素與臨床因素的相關(guān)性，進(jìn)而建立多因素回歸模型。最后，AICc值最低且AUC值最高(如果可以)的模型被確定為最終的NTCP模型。

結(jié)果

放療后發(fā)生Grade 0-1 ARD107例，發(fā)生Grade 2-3 ARD80例。圖1展示了不同部位物理劑量及生物劑量分布。ARD與腫瘤距離皮膚的距離、腫瘤的體積及照射技術(shù)三個(gè)臨床因素密切相關(guān)。如在鼻腔及副鼻竇腫瘤中，約60%的患者發(fā)生了大于2級(jí)的ARD。研究者認(rèn)為PTV到皮膚表面的距離可以作為獨(dú)立預(yù)測(cè)因子(AUC:0.76)來判斷ARD的發(fā)生概率，與其他參數(shù)相比，該參數(shù)方便測(cè)量且準(zhǔn)確率高。采用broad beam技術(shù)的患者發(fā)生Grade 2-3 ARD的風(fēng)險(xiǎn)約是layer-stacking技術(shù)的2倍。建議采用layer-stacking或者scanning技術(shù)來降低皮膚受量。然而，這些技術(shù)能否進(jìn)一步減少ARD發(fā)生概率，仍需進(jìn)一步研究。在DSH參數(shù)中，生物劑量組和物理劑量組在各劑量水平均表現(xiàn)出了較高的一致性(見圖3)，模型表現(xiàn)相當(dāng)。其中高劑量組中S40 Gy(RBE)和S20 Gy的模型表現(xiàn)最好，AUC值分別為0.78和0.77，因此被認(rèn)為是最佳的預(yù)測(cè)參數(shù)。然而，多因素模型并未獲得更高的預(yù)測(cè)能力和準(zhǔn)確度，各模型的參數(shù)值見表2。

圖1.不同部位物理劑量及生物劑量分布

圖3.生物劑量組和物理劑量組在各劑量水平NTCP模型比較

表2.各模型的參數(shù)值

結(jié)論

本研究開發(fā)了基于碳離子束的NTCP模型，該模型可以用來預(yù)測(cè)頭頸部腫瘤ARD的發(fā)生概率。目的是為優(yōu)化碳離子放療計(jì)劃、皮膚護(hù)理等提供臨床指導(dǎo)，從而降低毒副反應(yīng)的發(fā)生，為實(shí)現(xiàn)個(gè)體化碳離子放療提供重要參考。

同時(shí)，作者證實(shí)了生物劑量與物理劑量在模型表現(xiàn)中的一致性，這也消減了醫(yī)生對(duì)于生物劑量不確定性的疑慮。然而，該研究同樣具有一些局限性，如NTCP模型未經(jīng)過外部數(shù)據(jù)的驗(yàn)證、各機(jī)構(gòu)間RBE計(jì)算模型存在差異、研究時(shí)間跨度較長(zhǎng)等。作者給出了相應(yīng)的解釋和解決方法。相較于傳統(tǒng)的正常器官劑量限制，NTCP模型可以提供更精準(zhǔn)的個(gè)體化防護(hù)策略，對(duì)于碳離子放療尤為重要。隨著碳離子治療機(jī)構(gòu)的增多，期待多中心研究將進(jìn)一步驗(yàn)證及改進(jìn)NTCP模型。