阿爾茨海默病的特征之一是大腦中存在神經纖維纏結。這些由tau蛋白構成的纏結損害了神經元的正常功能，并可能導致細胞死亡。

麻省理工學院化學家的一項新研究揭示了被稱為3R和4R tau的兩種tau蛋白是如何混合在一起形成這些纏結的。研究人員發現，這些纏結可以以幾乎隨機的方式吸收大腦中的任何tau蛋白。研究人員說，這一特征可能會導致阿爾茨海默病的流行。

“無論現有長絲的末端是3R還是4R tau蛋白，長絲都可以招募環境中任何一種tau蛋白加入生長的長絲中。麻省理工學院化學教授Mei Hong說:“阿爾茨海默病的tau結構具有隨機結合任意一種蛋白質的特性，這是非常有利的。”

Hong是該研究的資深作者，該研究發表在今天的《Nature Communications》雜志上。麻省理工學院研究生Aurelio Dregni和博士后Pu Duan是這篇論文的主要作者。

分子混合

在健康的大腦中，tau蛋白作為神經元微管的穩定劑。每個tau蛋白由3或4個“重復序列”組成，每個“重復序列”由31個氨基酸殘基組成。3R或4R tau蛋白的異常版本可導致多種疾病。

由反復頭部創傷引起的慢性創傷性腦病與3R和4R tau蛋白的異常積累有關，類似于阿爾茨海默病。然而，大多數其他涉及tau蛋白的神經退行性疾病的特征是3R或4R蛋白的異常版本，但不是兩者都異常。

在阿爾茨海默病中，tau蛋白開始形成纏結，以回應干擾其正常功能的蛋白質化學修飾。每個纏結都由3R和4R tau蛋白的長絲組成，但目前還不清楚這些蛋白質是如何在分子水平上結合產生這些長絲的。

Hong和她的同事們考慮的一種可能性是，這些細絲可能是由許多3R tau蛋白或許多4R tau蛋白交替組成的塊。或者，他們假設，3R和4R tau的單個分子可能會交替。

研究人員開始利用核磁共振(NMR)光譜來探索這些可能性。研究人員開始利用核磁共振(NMR)波譜來探索這些可能性。通過用核磁共振可以檢測到的碳和氮同位素標記3R和4R tau蛋白，研究人員能夠計算出每個3R tau蛋白后面跟著一個4R tau蛋白以及每個4R tau蛋白后面跟著一個3R tau蛋白的概率。

為了產生纖維，研究人員從阿爾茨海默病患者死后的大腦樣本中提取異常tau蛋白。這些“種子”被添加到含有等濃度的正常3R和4R tau蛋白的溶液中，這些蛋白被種子吸收形成長絲。

讓研究人員驚訝的是，他們的核磁共振分析顯示，這些3R和4R tau蛋白在這些種子絲中的組裝幾乎是隨機的。一個4R tau大約有40%的可能會跟著一個3R tau，而一個3R tau有50%多一點的可能會跟著一個4R tau。總的來說，4R蛋白構成了阿爾茨海默病tau蛋白絲的60%，盡管可用的tau蛋白池平均分布在3R和4R之間。在人類大腦中，3R和4R tau蛋白的含量也大致相同。

Hong說，與只涉及4R或3R tau蛋白的疾病相比，這種類型的組裝，研究人員稱之為“流暢的分子混合”，可能有助于阿爾茨海默病的流行。

“我們的解釋是，這將有利于有毒的阿爾茨海默病tau構象的傳播和增長，”她說。

毒性作用

與Virginia Lee教授領導的賓夕法尼亞大學醫學院的合作者合作，研究人員發現，他們在實驗室產生的tau絲的結構與阿爾茨海默病患者的結構非常相似，但它們與僅由正常tau蛋白生長的絲不相似。

他們產生的tau絲也復制了阿爾茨海默氏癥纏結的毒性作用，在實驗室培養皿中生長的小鼠神經元的樹突和軸突中形成聚集體。

目前的研究主要集中在絲的剛性內核的結構上，但研究人員現在希望進一步研究從該內核延伸出來的floppier蛋白片段的結構。Hong說：“我們想弄清楚這種蛋白質是如何在阿爾茨海默病患者的大腦中從健康的、內在無序的狀態轉變為有毒的、錯誤折疊的、β-折疊豐富的狀態的。”