中國核技術(shù)網(wǎng)訊：卵巢是機(jī)體衰老過程中較早出現(xiàn)退行性變化的器官之一，其衰老表現(xiàn)為卵母細(xì)胞數(shù)量減少和質(zhì)量下降，以及女性生殖力降低等。卵巢衰老還伴隨著性激素分泌紊亂，這可能導(dǎo)致心血管病等老年病。

1月31日，《細(xì)胞》雜志在線發(fā)表論文，研究人員利用高精度單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測(cè)序技術(shù)，首次繪制了食蟹猴卵巢衰老的單細(xì)胞圖譜。通過這一圖譜和人類卵巢細(xì)胞研究體系的聯(lián)合分析，研究人員發(fā)現(xiàn)增齡伴隨的抗氧化能力下降是靈長(zhǎng)類卵巢衰老的主要特征之一。

這項(xiàng)研究由中國科學(xué)院動(dòng)物研究所研究員劉光慧、曲靜，北京大學(xué)教授湯富酬及美國索爾克(Salk)研究所等研究團(tuán)隊(duì)合作完成。

卵巢衰老機(jī)制和干預(yù)研究不盡人意

卵巢結(jié)構(gòu)復(fù)雜，細(xì)胞組成具有高度異質(zhì)性，其中包含處于多個(gè)不同發(fā)育階段的卵泡，還有其它為卵泡發(fā)育提供必要營(yíng)養(yǎng)和支撐的多種細(xì)胞類型。“這就好比一個(gè)精密的機(jī)械鐘表，里面需有多種不同大小和用途的齒輪相互連接和相互協(xié)同，以確保其正常工作。”該研究的第一作者之一、中科院動(dòng)物所副研究員王思說。

而利用傳統(tǒng)研究技術(shù)難以精確揭示衰老過程中不同類型的細(xì)胞的衰老規(guī)律及分子調(diào)控機(jī)制。

此外，由于倫理及樣本來源的限制，難以獲得跨越年輕年老的人類正常卵巢組織。這在一定程度上限制了人們對(duì)人類卵巢衰老機(jī)制的深入理解，也制約了女性卵巢衰老及相關(guān)疾病干預(yù)手段的發(fā)展。

探索衰老分子標(biāo)記物

非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物在卵巢基本特征和衰老特性方面于人類高度類似。研究人員分別獲取了年輕和年老食蟹猴的卵巢組織，通過組織病理學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，年老食蟹猴卵巢組織中閉鎖型卵泡數(shù)目增加、健康卵泡數(shù)目減少，纖維化程度增加。這些特征表明，年老非人靈長(zhǎng)類的卵巢出現(xiàn)了結(jié)構(gòu)和功能的退行性變化。

通過高精度單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測(cè)序技術(shù)，研究人員系統(tǒng)地揭示了卵母細(xì)胞、顆粒細(xì)胞、基質(zhì)細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、自然殺傷T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞等靈長(zhǎng)類卵巢主要細(xì)胞類型的基因表達(dá)特征，鑒定并驗(yàn)證了多個(gè)卵母細(xì)胞特異的新型標(biāo)志基因。

由于卵泡發(fā)育過程包含多個(gè)階段，較為復(fù)雜，“我們基于階段特異的分子表達(dá)水平和轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，在單細(xì)胞分辨率解析了4個(gè)處于不同階段性發(fā)育變化的卵母細(xì)胞亞群，并發(fā)現(xiàn)了調(diào)控這些亞群的重要轉(zhuǎn)錄因子及其協(xié)同調(diào)控機(jī)制。”王思說。

王思介紹，通過進(jìn)一步的探索發(fā)現(xiàn)，衰老導(dǎo)致卵巢中不同類型細(xì)胞的氧化還原調(diào)控網(wǎng)絡(luò)失衡。在衰老過程中，早期卵母細(xì)胞的線粒體功能受損，氧化還原酶相關(guān)基因(如GPX1、GSR等)的表達(dá)顯著下調(diào)。這些結(jié)果提示相較于中晚期的卵母細(xì)胞而言，早期卵母細(xì)胞對(duì)衰老相關(guān)的氧化應(yīng)激更為敏感。

此外，顆粒細(xì)胞作為卵母細(xì)胞的“保育員”，在卵泡發(fā)育和成熟過程中扮演著營(yíng)養(yǎng)和支撐的重要角色。該研究發(fā)現(xiàn)，在衰老過程中，顆粒細(xì)胞的氧化損傷增加，并伴隨著促凋亡基因表達(dá)上調(diào)和氧化還原酶相關(guān)基因表達(dá)下調(diào)。

“在此基礎(chǔ)上，我們鑒定出IDH1和PRDX4等氧化還原調(diào)控基因是顆粒細(xì)胞衰老的新型分子標(biāo)志物。”王思說。

未來或可延緩卵巢衰老

那么，人類卵巢在衰老過程中，是否也有與食蟹猴相似的細(xì)胞分子事件呢?

為了解答這一問題，研究人員從進(jìn)行輔助生殖技術(shù)治療的健康女性的卵泡液中分離出了顆粒細(xì)胞。利用這些細(xì)胞，驗(yàn)證了前述增齡相關(guān)細(xì)胞氧化損傷的增加以及新型衰老標(biāo)志物的表達(dá)變化等。同時(shí)，在人類顆粒細(xì)胞中證實(shí)了氧化還原基因表達(dá)改變與細(xì)胞凋亡增加及線粒體功能紊亂之間的因果聯(lián)系。

這項(xiàng)研究是國際上首次公開發(fā)表的，非人靈長(zhǎng)類器官衰老的高精度單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組圖譜研究。揭示了細(xì)胞類型特異性的氧化還原調(diào)控的失穩(wěn)的分子機(jī)制，并證明了這是包括人類在內(nèi)的靈長(zhǎng)類動(dòng)物卵巢衰老的共性特征。

“我們的研究加深了人們對(duì)卵巢結(jié)構(gòu)和功能隨著增齡而發(fā)生退行的認(rèn)識(shí)，解析了衰老過程中卵巢不同類型細(xì)胞的易感性及特異的易感分子，還提供了包括人在內(nèi)的靈長(zhǎng)類卵巢衰老的潛在調(diào)控靶標(biāo)信息。”該研究的共同第一作者、中科院北京基因組所研究員張維綺說。

她表示，“這為人類卵巢衰老及女性生殖力下降的檢測(cè)和預(yù)警提供了嶄新的生物學(xué)標(biāo)志物，也為實(shí)現(xiàn)卵巢衰老相關(guān)疾病的干預(yù)奠定了理論基礎(chǔ)。”

(中國核技術(shù)網(wǎng) 責(zé)任編輯：楊洋)