表1 BNCT臨床治療病例統(tǒng)計
BNCT目前是多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、惡性黑色素瘤和頭頸部復(fù)發(fā)性腫瘤唯一的治療手段，對于浸潤型、彌漫型、結(jié)節(jié)型或有轉(zhuǎn)移的腫瘤具有治愈的可能性。
隨著BNCT技術(shù)的發(fā)展進(jìn)步，尤其進(jìn)入本世紀(jì)以來，逐步出現(xiàn)了一些BNCT的“黑科技”，本文將給大家介紹一些硼中子俘獲療法中出現(xiàn)的“黑科技”，它們是強(qiáng)流質(zhì)子加速器技術(shù)、靶技術(shù)、混合輻射場測量技術(shù)、硼藥技術(shù)-硼藥與運(yùn)輸工具和硼濃度檢測和成像技術(shù)。
1、強(qiáng)流質(zhì)子加速器技術(shù)
X射線放療一般需要達(dá)到60-80Gy左右的總劑量，按照2Gy/天的分割劑量，治療過程會持續(xù)一個月左右。好在每次照射幾分鐘就完事了，比如射波刀每分鐘可以輸出8Gy的劑量，剛躺下就治完了。
質(zhì)子、重離子治療一般需要達(dá)到100-200Gy左右的總劑量，一般需要分?jǐn)?shù)次到數(shù)十次完成治療，持續(xù)治療一個月左右。質(zhì)子、重離子設(shè)備的劑量率一般在2Gy/分鐘，每次30Gy的劑量，需要照射15分鐘。
BNCT放療已經(jīng)實(shí)現(xiàn)了自己的“小目標(biāo)”，就是把照射時間控制在一個小時內(nèi)。但還是讓人有些揪心，接受BNCT治療的患者在接受照射的一個小時內(nèi)需要保持同一個姿勢，可不能隨便動一動，活動一下筋骨。不過，BNCT治療的優(yōu)勢就是：只需治療一次。
好在有了“強(qiáng)流質(zhì)子加速器”這一“黑科技”，BNCT照射時間長的問題就基本不存在了?，F(xiàn)在的低能強(qiáng)流質(zhì)子加速器束流可到數(shù)十毫安(10-50mA)，每毫安質(zhì)子可以產(chǎn)生10^12-10^13中子/秒，加速器中子源的總中子產(chǎn)額在10^13-10^14中子/秒，在人體產(chǎn)生的等效劑量率可達(dá)幾個Gy-Eq/分鐘，那么單次照射時間和其他放療就差不多了。
低能強(qiáng)流質(zhì)子加速器有很廣泛的用途，每一個高能質(zhì)子加速器背后都有一個或幾個低能強(qiáng)流質(zhì)子加速器。比如，意大利的核能研究機(jī)構(gòu)就想從用于核能研究(意大利ADS可行性研究項目)的高能質(zhì)子加速器的低能段引出5兆電子伏特的質(zhì)子，用來產(chǎn)生BNCT放療用的中子，見圖1。
圖1 意大利核能研究機(jī)構(gòu)的加速器BNCT說明圖(上：ADS加速器，下：BNCT裝置示意圖)
2. 靶技術(shù)
反應(yīng)堆是靠中子轟擊鈾元素的易裂變同位素鈾-235來產(chǎn)生多個中子，這些中子繼續(xù)轟擊鈾-235產(chǎn)生更多的中子，通過這種鏈?zhǔn)胶朔磻?yīng)，在反應(yīng)堆內(nèi)形成穩(wěn)定的中子場。一般來說，幾十個千瓦到幾個兆瓦熱功率的核裂變反應(yīng)堆都可以為BNCT治療提供中子源。通過一個孔道將反應(yīng)堆產(chǎn)生的中子引出來，經(jīng)過設(shè)計好的中子減速體和反射體來調(diào)整中子的能量分布和角度分布，就可以用于給患者做BNCT治療了。但反應(yīng)堆是核設(shè)施，不便于建在人口稠密的城市中，所以我們已經(jīng)看見基于加速器的BNCT有取代反應(yīng)堆BNCT的節(jié)奏。
“靶技術(shù)”這一黑科技是加速器BNCT所必須的，參考圖2。加速器只能加速帶電的粒子，比如質(zhì)子，或者氫原子核多一個電子的“負(fù)氫”等。BNCT需要的是中子，讓低能質(zhì)子打在金屬材料上就會產(chǎn)生中子，我們稱它為“靶”。要產(chǎn)生足夠多數(shù)量的中子、運(yùn)行穩(wěn)定可靠、維護(hù)與維修方便，這可不是一件隨隨便便就能辦好的事，靶技術(shù)是一項復(fù)雜的工程技術(shù)，靶上的熱流密度達(dá)到每平方厘米1千瓦(kW/cm^2)量級，需要有好的材料工藝，以及靶冷卻手段。
BNCT加速器可以選擇金屬鋰或金屬鈹做靶的材料(圖3)，如果選擇鈹靶則質(zhì)子能量需要至少大于4MeV，否則中子產(chǎn)額過低。此外，金屬鋰材料的熔點(diǎn)只有180攝氏度，可靠的固態(tài)鋰靶工程實(shí)現(xiàn)難度大，有研究機(jī)構(gòu)干脆采用液態(tài)鋰來做產(chǎn)中子的靶。
圖2 加速器BNCT原理示意圖(圖中數(shù)值為質(zhì)子或中子能量)
圖3 靶系統(tǒng)(上：固體鋰靶，下：鈹靶)
3. 混合輻射場測量技術(shù)
X/γ射線放療、質(zhì)子、重離子等放療手段所涉及到的輻射類型都比較單一，劑量測量及人體劑量分布計算相對比較簡單。通過劑量測量水箱，測量不同能量射線的深度劑量分布以及離軸劑量分布，計算人體劑量分布時再引入一些有針對性的局部修正即可，計算方法一般采用基于經(jīng)驗的解析方法。
BNCT治療的輻射場為混合場，牽涉到多種不同輻射與物質(zhì)的作用，需考慮不同能量、不同種類的輻射物理特性和輻射生物效應(yīng)，劑量測量以及劑量分布計算相當(dāng)復(fù)雜。輻射場的測量需要同時針對伽馬射線、快中子、熱中子等的測量儀器;既需要測量射線的能譜分布，又需要測量不同射線所產(chǎn)生的劑量率大小，還需要考慮不同射線的相對生物效應(yīng)以及不同介質(zhì)的生物學(xué)效應(yīng)。BNCT治療過程中不僅有一次射線，比如伽馬射線、快中子和熱中子，還包括復(fù)雜的二次射線，包括阿爾法(Alpha，氦-4核)粒子、鋰-7粒子、反沖質(zhì)子、Beta射線(次級電子)以及次級光子等。混合輻射在人體組織中發(fā)生的能量沉積事件的數(shù)目、大小及空間分布上的不同都會造成不同的生物效應(yīng)，不能簡單使用平均吸收劑量大小來衡量。
根據(jù)BNCT治療過程對混合輻射場測量的要求，利用微劑量學(xué)(microdosimetry)的理論和方法，完善了混合輻射場測量技術(shù)，研制了能夠同時測量伽馬射線、快中子、熱中子等在人體組織劑量的組織等效正比計數(shù)器(TEPC)，參考圖4。
BNCT治療前的人體劑量分布規(guī)劃只能使用蒙特卡羅方法，使用電腦模擬放療過程中各種射線與人體組織的作用過程來得到人體的劑量分布，同時還需要根據(jù)實(shí)施過程中射線監(jiān)測和硼濃度檢測結(jié)果進(jìn)行修正。
圖4 組織等效正比計數(shù)器(TEPC)
4. 硼藥技術(shù)-硼藥與運(yùn)輸工具
摻硼藥物的好壞直接決定了BNCT治療的效果，腫瘤細(xì)胞中的硼-10與熱中子發(fā)生了反應(yīng)才能生產(chǎn)殺傷效果，而且要?dú)⑺滥[瘤細(xì)胞，其硼濃度必須在照射期間維持較高的濃度，每克腫瘤組織至少攜帶30微克的硼-10。這一點(diǎn)，對于目前在使用的硼藥-氨基酸衍生物BPA、硼卡鈉BSH來說不是個事。
有一點(diǎn)要求比較難于做到，就是健康組織和血液中的硼-10濃度要遠(yuǎn)小于腫瘤組織中的硼藥濃度。對于BPA，腫瘤中的硼-10與血液中的硼-10濃度之比大約為3，就是說目前的BNCT技術(shù)從劑量安全的角度看有3倍安全因數(shù)。
開發(fā)出來的硼藥可分為兩大類，即小分子硼藥和結(jié)合有硼的生物配合物。前者有含硼氨基酸衍生物、核酸衍生物、卟啉及其衍生物、碳水化合物以及含硼仿生體，后者主要有含硼聚合物、硼肽與抗體。為了更好地將硼-10送到腫瘤細(xì)胞中，還研制了硼藥的運(yùn)載工具和保護(hù)措施，比如給含硼多肽鍍一層膜，防止它在被吸收前發(fā)生水解;還有利用脂質(zhì)體把大量的硼-10包裹起來;為了增加親腫瘤效果，給硼藥分子嫁接上靶向特定腫瘤受體的配體，比如針對上皮生長因子受體和葉酸受體等。利用仙臺病毒(HVJ)的外殼來包裹硼-10，并送到腫瘤細(xì)胞中的技術(shù)可真是一“黑科技”，下面順便介紹一下HVJ病毒。
圖5 仙臺病毒病毒圖
a. 套膜上的釘芒具有唾液酸蒼酶和血球凝集活動;
b. 自細(xì)胞得來的病毒套膜;c.糖蛋白;d. 染色體
仙臺病毒是一種乙型副流感病毒，有包膜，其中含有分子量為6-7×10^6的RNA，但不是蛋白質(zhì)合成的模板，直徑150-600毫微。HVJ幾乎可凝集所有種類的紅血球，而且有溶血性，被感染的細(xì)胞株很易引起繼發(fā)感染。因為具有融合各種細(xì)胞的能力，所以被廣泛地用來進(jìn)行細(xì)胞的異核體形成和培育雜種細(xì)胞。曾主要應(yīng)用于細(xì)胞工程中的細(xì)胞融合技術(shù)，基本原理在于HVJ含有細(xì)胞表面受體的結(jié)合位點(diǎn)，可以促使不同細(xì)胞凝聚，最終使細(xì)胞膜相互融合。直接產(chǎn)生這種作用的部位是HVJ病毒的外殼，而不是內(nèi)部的RNA。日本DNAVEC公司生產(chǎn)的艾滋病疫苗就是向HVJ病毒中植入可轉(zhuǎn)錄形成艾滋病病毒所持蛋白質(zhì)的基因，將這種疫苗投入未感染者的鼻腔，仙臺副流感病毒會在1至2周后消失，但由所植入基因轉(zhuǎn)錄形成的蛋白質(zhì)，會促使人體免疫系統(tǒng)產(chǎn)生抵御艾滋病病毒的物質(zhì)。
5. 硼濃度檢測和成像技術(shù)
BNCT治療實(shí)施過程中(照射前和照射中)除了需要實(shí)時對中子、伽馬射線的通量、劑量率等參數(shù)進(jìn)行檢測和監(jiān)控外，還需開展血液中硼濃度隨時間變化的跟蹤測量(每15分鐘或半個小時取樣測量一次)。此外，在BNCT照射前，需要給患者注射18F-BPA，并通過正電子斷層掃描(PET)獲取患者的PET影像數(shù)據(jù)，來獲取患者腫瘤組織中與正常組織中硼濃度的比值(T/N)，并作為患者BNCT治療計劃的重要輸入?yún)⒘俊?8F-BPA的合成有比較大的意義，硼藥BPA親腫瘤組織，又能通過PET設(shè)備對硼藥進(jìn)行體外成像。18F-BPA-PET可用來診斷腫瘤，確定硼藥在患者體內(nèi)的分布，還可用于治療后的輻射效應(yīng)、治療效果跟蹤等。
圖6 PET影像
一般采用電感耦合等離子體原子光譜儀(ICP-AES)對血液樣品中的硼濃度(血硼濃度)直接進(jìn)行測量，再由患者的腫瘤組織與正常組織硼濃度之比(T/N)反推患者腫瘤組織中的實(shí)際硼濃度值。
此外，還可以使用其他一些手段來檢測或?qū)ε鸱植歼M(jìn)行成像，比如：瞬發(fā)伽馬中子活化分析技術(shù)(PGNNA)、伽馬照相機(jī)、中子自動成像(neutron autoradiography)、次級離子質(zhì)譜儀(secondaryion mass spectrometry)、電子能損譜儀(electron energy loss spectrometry)以及Alpha譜儀(Alphaspectrometry)等。
