新時(shí)代，治療癌癥、為民謀利是最大的民生之一。核技術(shù)醫(yī)療在這一領(lǐng)域?qū)l(fā)揮更大的作用。

 

在中國(guó)工程院院士、中核集團(tuán)科技委高級(jí)顧問(wèn)周永茂眼中，核技術(shù)應(yīng)用最具潛力的領(lǐng)域就是核醫(yī)學(xué)，一個(gè)是放療，一個(gè)是診斷。中核集團(tuán)在這一領(lǐng)域具有無(wú)可比擬的優(yōu)勢(shì)。目前，同為粒子治療的質(zhì)子與重離子治療已處于例行醫(yī)療階段。而BNCT（硼中子俘獲治療）靶向精準(zhǔn)放療作為治癌的重要選擇也正在受到更多的關(guān)注。

 

BNCT作為一種精準(zhǔn)靶向放療的方法，從美國(guó)1951年開展第一例腦膠質(zhì)瘤的治療應(yīng)用以來(lái)，已發(fā)展了60多年，現(xiàn)處于疑難部位、疑難癌患的精準(zhǔn)試治階段。

 

我國(guó)目前已開展了3例惡性黑色素瘤病患的臨床試治研究，并有了可見的治療效果，其應(yīng)用前景值得期待。長(zhǎng)期從事硼中子俘獲療法的周永茂院士繼在本報(bào)刊發(fā)的《BNCT：精準(zhǔn)靶向癌細(xì)胞的高端放療技術(shù)》一文中，就相關(guān)問(wèn)題進(jìn)行解答后，進(jìn)一步具體就我國(guó)以及世界各國(guó)進(jìn)行黑色素瘤BNCT的原理及相關(guān)研究結(jié)論進(jìn)行了專業(yè)性的深入解析。

 

黑色素瘤的產(chǎn)生

 

記者：人體怎么會(huì)長(zhǎng)出黑色素瘤的？

 

周永茂：根據(jù)日本皮膚病學(xué)學(xué)者的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)與人的臨床研究，認(rèn)為在一些內(nèi)因、外因的驅(qū)使下，構(gòu)成人體蛋白質(zhì)的一種氨基酸——酪氨酸，在酪氨酸酶的作用下合成一種有機(jī)化合物多巴；多巴又在酪氨酸酶的氧化作用下形成多巴醌，一種帶輕度色素的有機(jī)化合物，經(jīng)繼續(xù)代謝出現(xiàn)多巴色，一種紅痣素；這種色素在多種酶的相關(guān)基因調(diào)控下形成了黑色素體。人體內(nèi)展現(xiàn)平行地加重了的黑色素體生成時(shí)，意味著黑色素瘤的產(chǎn)生，即色素細(xì)胞能夠在臨床上與生物學(xué)上經(jīng)受可識(shí)別的進(jìn)展性致癌作用，從而形成黑色素瘤。

 

摻硼藥物靶向腫瘤細(xì)胞

 

記者：BNCT是在照射治療前，先把一種摻硼元素的藥物輸入人體。那么摻硼藥物是如何選擇的？

 

周永茂：我國(guó)首批黑色素瘤病患的BNCT臨床研究使用的摻硼藥物是BPA(苯基丙氨酸)，是迄今美國(guó)食物藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)用作BNCT臨床試治僅有的兩種藥物之一，是采購(gòu)自瑞典制藥廠生產(chǎn)的符合EU-GMP要求的產(chǎn)品。日、美、歐與阿根廷等國(guó)的黑色素瘤BNCT臨床試治均采用相同的BPA藥物。

 

記者：摻硼藥物是怎樣進(jìn)入黑色素瘤并集聚到腫瘤細(xì)胞的？

 

周永茂：BPA是一種把適量的高豐度硼（豐度≥90％的硼-10同位素）綁在氨基酸上的一種化合物。癌細(xì)胞在劇烈分化迅速擴(kuò)張之際，亟需氨基酸營(yíng)養(yǎng)劑來(lái)補(bǔ)充，以持續(xù)增長(zhǎng)。因而把BPA注入人體時(shí)，首先被癌細(xì)胞搶食，這樣硼元素就與BPA一起進(jìn)入癌細(xì)胞，就像孫悟空變身微粒，隨空氣一起進(jìn)入鐵扇公主內(nèi)臟內(nèi)。實(shí)驗(yàn)證明，只有側(cè)位-左旋的BPA分子結(jié)構(gòu)對(duì)癌細(xì)胞親和力最強(qiáng)，因而商用BPA標(biāo)識(shí)為L(zhǎng)-P-BPA或P-BPA。此外BPA注入人體時(shí)還需與葡萄糖配制成溶液BPA-f，再用鹽水稀釋，使其易于溶入血液內(nèi)。BNCT中子照射前，首先把P-BPA-f注劑通過(guò)中央靜脈血管內(nèi)的血液，流向全身包含腫瘤的血管系統(tǒng)內(nèi)。

 

一般P-BPA輸入人體后使得黑色素瘤中硼濃度逐漸上升，達(dá)到峰值后就以4-6小時(shí)的半衰期而衰減。當(dāng)血硼濃度達(dá)到處方劑量時(shí)，即相應(yīng)的腫瘤中硼濃度較高時(shí)即進(jìn)入中子照射程序。

 

BNCT在放療中具有獨(dú)特優(yōu)越性

 

記者：BNCT是如何導(dǎo)致黑色素瘤細(xì)胞死亡的？

 

周永茂：巴西學(xué)者用人與鼠的黑色素瘤細(xì)胞和正常細(xì)胞經(jīng)BPA處理后，施行中子照射的實(shí)驗(yàn)研究，揭示了BNCT摧毀黑色素瘤細(xì)胞的重要訊息。

 

一是BNCT誘發(fā)了黑色素瘤細(xì)胞線中自由基的產(chǎn)生，這種自由基對(duì)細(xì)胞膜上未飽和的脂質(zhì)通過(guò)過(guò)氧化作用，導(dǎo)致本身結(jié)構(gòu)的破壞和細(xì)胞死亡。

 

二是BNCT使癌細(xì)胞中產(chǎn)生能量的線粒體的鮮活力嚴(yán)重受損，細(xì)胞因強(qiáng)勁的代謝被折斷而死亡。

 

三是BNCT誘發(fā)了黑色素瘤細(xì)胞在靜息階段與分裂階段內(nèi)，增生細(xì)胞核抗原數(shù)目的減少，以及細(xì)胞核內(nèi)DNA斷裂數(shù)目的增加，導(dǎo)致細(xì)胞死亡的實(shí)質(zhì)增加。

 

四是研究表明，BNCT導(dǎo)致黑色素瘤細(xì)胞凋亡，類似于壞死、自吞噬或失巢凋亡的外源性凋亡方式。

 

BNCT對(duì)癌細(xì)胞形成時(shí)的增生核抗原直到完整的癌細(xì)胞，從其外膜直到細(xì)胞核內(nèi)的DNA都能一舉搗毀、徹底殲滅，無(wú)任何修復(fù)、復(fù)活的可能，其功效無(wú)與倫比。

 

記者：BNCT對(duì)正常細(xì)胞是否有影響？

 

周永茂：上述現(xiàn)象在鼠與人的正常細(xì)胞內(nèi)并未呈現(xiàn)，證明BNCT的靶向選擇性特點(diǎn)在放療中具有獨(dú)特優(yōu)越性。

 

在人體BNCT臨床試治中，一般對(duì)病人資質(zhì)的首要條件為在腫瘤中硼濃度應(yīng)是正常組織中1.5～2.0倍，確保試治的安全、有效性。

 

BNCT試治黑色素瘤有效

 

記者：世界其他各國(guó)進(jìn)行黑色素瘤BNCT的療效如何？

 

周永茂：全球黑色素瘤BNCT的歷史并不長(zhǎng)，僅有35年，試治施行的國(guó)家僅有日本、美國(guó)、阿根廷、歐盟與中國(guó)大陸5個(gè)，試治病患各為35、6、7、4與3例，總計(jì)55例。

 

日本對(duì)18例皮膚惡性黑色素瘤病患的BNCT試治表明，在13年的隨診期內(nèi)，患者的療法短期與長(zhǎng)期毒性是可以接受的。就療法對(duì)腫瘤的響應(yīng)度，平均6～7年內(nèi)隨診的完全響應(yīng)患者在射野內(nèi)均無(wú)局部復(fù)發(fā)呈現(xiàn)；BNCT時(shí)無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的病患，其5年目標(biāo)存活率達(dá)92%。日本認(rèn)為，BNCT控制皮膚惡性黑色素瘤是一種有用的治療模式。

 

阿根廷對(duì)6名肢端多發(fā)性轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)黑色素瘤病患的BNCT試治表明，經(jīng)過(guò)平均12個(gè)月的療后隨診，3名患者現(xiàn)行處方劑量水平的療法毒性是可接受的，未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的后期毒性；所有治療區(qū)域均發(fā)現(xiàn)BNCT的臨床收益，即腫瘤生長(zhǎng)延遲，但對(duì)結(jié)節(jié)性轉(zhuǎn)移黑色素瘤認(rèn)為僅有低的硼攝取。阿根廷正計(jì)劃對(duì)未來(lái)黑色素瘤病患的BNCT生物分布進(jìn)行研究，進(jìn)一步探測(cè)硼濃度值與臨床響應(yīng)的關(guān)聯(lián)性。

 

美國(guó)對(duì)3名肢端復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)性黑色素瘤病患做BNCT，5～7個(gè)月隨診無(wú)正常組織的不良反應(yīng)；在射野內(nèi)腫瘤影像明顯減弱。PET檢查顯示結(jié)節(jié)尺寸顯著地縮小、消退而變平。另一名顱內(nèi)多發(fā)轉(zhuǎn)移黑色素瘤病患，BNCT照射三天后重返工作崗位。BNCT后一月隨診，MRI發(fā)現(xiàn)腦后與外側(cè)疾患不復(fù)可見，略有水腫。美國(guó)學(xué)者認(rèn)為，BNCT對(duì)于顱內(nèi)轉(zhuǎn)移的惡性黑色素瘤是一種有效的療法。

 

記者：我國(guó)BNCT治療黑色素瘤情況如何？

 

周永茂：我國(guó)首例足底淺表惡性黑色素瘤患者足底兩處照射共用時(shí)二十幾分鐘，BNCT后第三天就到天安門游覽，回家后重掌方向盤恢復(fù)司機(jī)職業(yè)。隨診三年半，療法毒性可以接受，無(wú)近遠(yuǎn)期任何生理異常現(xiàn)象。經(jīng)PET檢查，原腫瘤的放射濃聚影消退。

 

根據(jù)病患的隨診表明，BNCT對(duì)于黑色素瘤是一種可接受的有效療法。

 

記者：我國(guó)首批黑色素瘤病患BNCT是如何實(shí)施的，有何意義？

 

周永茂：首批治療是在中國(guó)核工業(yè)集團(tuán)公司支持與技術(shù)輔助下，由北京凱佰特科技有限公司主導(dǎo)組織的。治療中由中南大學(xué)湘雅三醫(yī)院擔(dān)任主治醫(yī)院、核工業(yè)四〇一醫(yī)院擔(dān)任就地輔療醫(yī)院，中國(guó)中原對(duì)外工程有限公司與中國(guó)原子能科學(xué)研究院擔(dān)任BNCT照射的核技術(shù)輔助，中國(guó)人民解放軍輻射防護(hù)研究院擔(dān)任輻射劑量探測(cè)，瑞典一家公司擔(dān)任現(xiàn)場(chǎng)遠(yuǎn)程試治咨詢。這是各行各業(yè)團(tuán)結(jié)協(xié)作為民謀利的一次創(chuàng)舉，也為今后實(shí)施更復(fù)雜的BNCT腦膠質(zhì)瘤的臨床試治建立了一個(gè)參考范例，值得總結(jié)、提高并發(fā)揚(yáng)光大。