全球范圍內，結直腸癌發病率在所有惡性腫瘤中位居前三位。我國直腸癌的發病率隨年齡的增大而有所上升，40~80歲為相對高發年齡。其中，男性直腸癌發病率高于女性，城市地區發病率高于農村地區，而且出現了年輕化趨勢。年輕一代的發病率也在不斷攀升。放射治療是直腸癌治療的一種重要手段，而術前治療更是具有提高直腸癌切除率、保留器官功能、提高局部控制率等優勢。例如，對于T3~T4或淋巴結陽性的患者，標準治療方法是在全直腸系膜切除之前進行長期放化療(典型方案為50.4 Gy /28 f)或短期放療(25 Gy/ f)。
直腸癌術前通常使用三或四個光子射野進行三維適形放射治療(3DCRT)。但是，患者可能會發生高級別的毒性反應。回顧性數據顯示，使用光子調強放療可降低胃腸道毒性反應。然而，一項前瞻性研究顯示在毒性反應方面，光子調強放療與3DCRT相比并沒有改善。近些年，質子治療已成為直腸癌的一種潛在治療選擇，由于其獨特的物理學優勢，它可以盡量減少對正常組織的照射劑量和相關的毒性反應，最大限度地降低晚期毒性反應風險，并提高患者存活率。
材料和方法
研究人員選定了11例IIA~IVB期直腸癌患者作回顧性研究，患者在2018年7月到2019年8月期間接受了術前短療程筆形束質子治療(25 Gy/5 f)。患者在術前的連續5個工作日接受PBS-PT，并為每位患者制定了3DCRT和VMAT計劃以進行劑量學對比，并在質子治療中斷時作為備選。
患者治療體位為仰臥位，并用泡沫墊、膝墊和真空模具固定腿部，采用計算機斷層掃描(CT)進行模擬定位掃描，治療計劃設計使用瓦里安Eclipse 治療計劃系統。臨床靶區(CTV)包括原發腫瘤、受累淋巴結、直腸系膜和選擇性的盆腔區域淋巴管，特別是骶前和髂內淋巴結。3DCRT和VMAT計劃中額外增加了一個外擴5 mm生成的腫瘤靶區。CTV覆蓋率要達到百分百劑量超過98%的靶區體積覆蓋(V100%≧98%)。另外，危及器官的劑量要求如下：小腸：V15Gy < 300 cm3, V20 Gy <50 cm3, V25 Gy < 2 cm3;膀胱：V25 Gy < 45%;股骨頭：平均劑量不大于18 Gy, V20 Gy < 64%。沒有使用特定的骨髓保留限制，并且靶區覆蓋率優先于危及器官限制。
PBS-PT掃描計劃分別從左后斜方和右后斜方設置兩個射野，兩個射野的中心軸夾角為80°(如圖1所示)，并且兩個射野的權重相等。劑量分布計算使用Eclipse質子卷積迭代算法和蒙特卡羅驗證.所有劑量都以相對生物學等效劑量Gy表示(物理劑量的1.1倍)。
圖1：用于單個患者的計劃比較
直腸和腸道氣體被勾畫出來并分配~450 HU的CT值用于計劃優化。質子計劃的CTV進行了0.9~1.2 cm的外擴和5%的射程不確定性設置，并使用Eclipse非線性質子優化器對CTV進行魯棒性優化。計劃不確定性參數是由等中心點處向x、y、z三個方向移動5 mm和5%的CT校準曲線誤差生成。
患者在接受治療時，膀胱處于充盈狀態。日常治療前會進行圖像引導來驗證擺位偏差，圖像引導采用KV級正交片，并對骨盆骨性標記進行圖像匹配。治療前3個階段，獲得室內CT運行掃描進行方案驗證。治療的前三次，使用室內在軌CT(in-room CT on rails)掃描用于計劃驗證。
3DCRT使用6~18 MV劑量的的光子束，布置3~4個射野(橫向對策野、后側野、有無前后野)，并使用野中野技術。VMAT計劃使用6 MV光子束進行360°弧形照射。
研究人員采用單因素方差分析來評估這三種治療方式的結果差異，并使用非參數檢驗來評估各治療方式之間的差異顯著性。P<0.05時表明有統計學意義。
研究人員在5天療程結束后的一次治療隨訪中，采用通用不良事件標準5.0版本對患者的急性毒性進行前瞻性評估。此外，在結直腸外科團隊的術前隨訪中，還對圖表進行了回顧性分析，以評估附加的毒性反應。在最后的臨床隨訪中對局部控制進行了回顧性評估并進行描述性的報道。
結果
表1列舉了患者的基本情況，其中5例患者在接受放射治療前接受了新輔助化療。
表1. 患者基本特征
如表2所示，三種放射治療方式的計劃均達到了CTV劑量覆蓋要求。與VMAT或3DCRT計劃相比，PBS-PT計劃對小腸、大腸、膀胱、髖骨和股骨頭的劑量顯著降低。
表2.不同治療方式的劑量學分析對比
大部分患者(n=7)表現為1級疲勞和1級腹瀉，沒有發生急性2級或更高級別的皮膚、胃腸或泌尿生殖系統毒性反應。患者在完成放射治療后中位3天接受手術治療。術后中位隨訪時間為10.5個月(范圍：3.4~17.8個月)，無患者發生局部控制失敗。
討論
研究表明，在直腸癌的短期術前放療中，與3DCRT療和VMAT相比，PBS-PT具有良好的靶區覆蓋率和魯棒性，并減少了對所有正常組織的照射劑量。研究人員表示他們研究的最終目的是為了提供更方便的治療，同時最大限度地減少治療期間產生的相關毒性反應。
前期已發表的相關劑量學研究表明，對直腸癌進行長期放射治療時，質子治療可以減少對危及器官的照射劑量。而該項研究，證明了PBS-PT在短期術前放療中的劑量學益處，同時考慮到到較高的分次劑量和晚期治療相關效應的潛在增加，這可能是更重要的。
近年來，人們越來越重視提供有效和符合成本效益的癌癥治療，以減輕患者和支付者的經濟負擔。2019年美國醫療保險和醫療補助服務中心的費用表中，5分次治療的質子治療的費用報銷約為8,782美元，與28分次治療的3DCRT(報銷費用13,204美元)或光子調強放療T(報銷費用21,405美元)相比，成本顯著降低。但是，5分次治療的質子治療報銷費用仍然高于5分次的3DCRT(4,432美元)或光子調強放療(5,838美元)的費用。在擬議的2020年美國醫療保險和醫療補助服務中心放射腫瘤學替代支付模式中，結直腸癌的基本報銷率約為14,000美元。因此，預計美國結直腸癌患者采用短期質子治療的概率將顯著增加。
結論
研究結果表明，與3DCRT和VMAT相比，術前短期PBS-PT是可行的，并可以顯著降低周圍正常組織的照射劑量。仍需進行前瞻性研究來評估劑量學的優勢是否能轉化為臨床獲益，從而進一步提高直腸癌患者的治療效果。
