日前，Molecular Oncology雜志發表了《歐洲離子治療的現狀》，介紹了離子治療的基本概念以及歐洲國家質子治療在臨床中的應用、臨床試驗和臨床研究的網絡系統情況。

離子治療的物理學和生物學優勢

加速帶電粒子在放射治療中的應用最初由Robert R. Wilson在1946年提出。與常規X射線相比，離子治療的物理優勢在于其良好的深度-劑量分布，光子劑量隨深度呈指數下降，高速離子最初沉積的能量很少，但其單位軌跡的能量損失隨深度增加而增加，當它們接近組織范圍時，能量達到最大值，稱為布拉格峰(Bragg峰)(如圖1所示)。因此，可以在不影響腫瘤照射劑量的情況下降低對危及器官的照射劑量。在光子放療中，需要將多種不同角度的束流組合在一起，而離子束治療只需要少量的束流即可。此外，與傳統光子放療相比，離子治療還存在生物學上的優勢，即Bragg峰附近帶電粒子的高線性能量轉移(LET)：高密度電離模式誘導的聚集性DNA損傷，難以修復和觸發不同的信號通路。

圖1 離子治療(質子和碳離子)與超高壓X射線(光子)相比在物理和生物學上的優勢

臨床中的離子束遞送技術

質子束治療所需的能量范圍約為60~250 MeV，覆蓋穿透深度為數厘米(如眼部腫瘤)~25厘米以上(如盆腔腫瘤)。對于重離子，如碳離子，每個核子(MeV·u-1)各自的能量范圍在120~430 MeV·u-1之間。歐洲多數專注于質子治療的設施使用回旋加速器產生束流，而同時提供質子和碳離子治療的四個歐洲離子治療設施均基于同步加速器產生束流。回旋加速器在靜態磁場下工作，因此離子束在磁場中的循環半徑隨離子束能量的增加而增大。當束流達到最大能量時，從回旋加速器中引出，并通過在束流中插入射程移位器被動減少束流的穿透深度。在同步加速器中，離子束在可變磁場強度下通過一個固定半徑的環形軌道來補償離子的能量。束流逐漸加速，可以以任何能量從環形軌道引出。如此可以主動選擇束流的能量，而不是通過插入被動元件來降低束流的能量。

不管使用何種類型加速器，在束流引出后，狹窄的離子束流(筆形束)通過真空管道傳輸至治療室。為了使離子束流形成不規則腫瘤的形狀，臨床上主要使用兩種傳輸技術，即被動散射(passive scattering)和筆形束掃描技術(pencil beam scanning technique)。傳統的被動散射技術中，通過散射束流的機械元件擴展筆形束，根據腫瘤的二維投影通過準直器來實現適形。通過被動元件實現Bragg峰的深度-劑量調制，以覆蓋腫瘤的縱向范圍。所有計劃建設和最近建設的離子治療設施，均應用或計劃應用筆形束掃描技術，該技術束流在垂直和水平方向上受磁場影響而發生偏轉。對于同步加速器，Bragg峰的深度位置通過主動能量變化來調整;對于回旋加速器，Bragg峰的深度位置通過射程移位器(range shifter)減少最大離子能量來調整。由于掃描技術不需要產生多余二級粒子(主要是中子)的機械元件來擴展束流和適形，因此其對健康組織的累積照射劑量較低。歐洲進行質子治療(點掃描技術)的瑞士PSI研究所和進行碳離子治療(光柵掃描技術)的德國達姆施塔特GSI研究所，開創了掃描束流遞送的先河，為其在全球臨床中的應用鋪平了道路。

為了盡可能精確地檢測、評估、描繪和追蹤腫瘤體積，影像在離子治療中起著至關重要的作用。不考慮束流遞送技術，治療計劃通常基于多模態成像(CT、MR、PET)。筆形束掃描技術與計算機優化治療計劃相結合，根據預期治療目的即靶區目標劑量和可接受的危及器官的暴露劑量計算出要傳輸的離子注量(particle fluence pattern)。傳統的被動散射技術治療計劃在人工試驗和誤差優化中進行。

在圖像引導光子束治療的影響和推動下，先進的X射線成像(如錐形束CT, CBCT)在治療室的集成才剛剛開始。室內成像可以說明治療過程中隨時間變化的解剖變化情況。此外，頻繁和重復的成像是自適應放療的前提，通過影像學方法檢測到患者的特異性變化，以此進行治療方案的修改。用離子治療運動靶區具有挑戰性，此治療過程需要圖像引導。像門控技術或腫瘤追蹤這樣的運動緩解技術中，同步加速器或回旋加速器產生束流的時間結構也非常重要。

臨床經驗

在1946年Robert R. Wilson報道僅6年后，John Lawrence和Cornelius A也進行了相關報道。來自伯克利放射實驗室的Tobias首次將質子應用于臨床，用340 MeV的質子束照射肢端肥大癥患者的腦垂體。至此，已有超過19萬例患者接受了質子治療，2.8萬例患者接受了碳離子治療。目前，全球有80個已運營的質子治療中心，其中約30%位于歐洲。歐洲質子治療臨床機構的數量正在快速增長：2017年有15個正在運營的治療設施，到2020年底將會有31個質子治療設施應用于臨床(如圖2所示)。目前亞洲有9家、歐洲有4家正在運營的碳離子治療中心。

圖2 2009-2020年歐洲臨床質子治療設施的數量

臨床使用質子治療的原理主要基于其有利的劑量分布。質子治療可用于增加靶區的照射劑量，以提高腫瘤局部控制率，和/或通過降低腫瘤附近危及器官的照射劑量來降低放療誘導的毒性反應(如圖3所示)。顱底腫瘤(如脊索瘤或軟骨肉瘤)，是一種放療抵抗的腫瘤，與光子放療相比，質子治療可將腫瘤控制率提高3~4倍。在兒童髓母細胞瘤中也觀察到，與光子放療相比，質子治療可降低放療誘導的毒性反應，即質子治療可將患者體內靶區以外的照射劑量降低4.5~6倍，從而降低放療誘導繼發性惡性腫瘤的風險。

圖3 不同腫瘤部位的X射線(左)和質子(右)治療方案的比較

當前適應證

目前，質子治療僅在有限的幾種癌癥類型中被認為是標準治療，質子治療的核心適應證如表1所示，其核心適應證可能因國家而異。大多數歐洲國家接受質子治療作為兒科的適應證。對于其他的適應證，一些國家根據限制清單來對質子治療進行報銷(如法國、意大利、波蘭、瑞士)。其他國家(如瑞典、丹麥、捷克)沒有固定批準的適應證類型，在這些國家，質子治療基于多學科腫瘤委員會的決定來管理。荷蘭將基于模型的方法應用于選定新的適應證。在許多國家，包括德國和美國，均可提供質子治療，前提是病人的醫療保險可以報銷質子治療費用。在美國，有相當數量的病人拒絕接受質子治療。