盡管大多數基礎研究已因或正在因這場冠狀病毒的大流行而中止在實驗室工作，但世界上不少實驗室并未因此關閉而仍然在進行激烈的努力，以尋求該重大疾病的治療方法。物理學家和化學家們正面臨這一至關重要的任務。

英國的鉆石光源(UK’s Diamond Light Source)的生命科學束線(life sciences beamlines)開放供病毒研究使用。下圖為科學家在英國的鉆石光源前檢查新型冠狀病毒蛋白晶體樣品，該蛋白對在人宿主細胞內復制至關重要。

研究人員已經使用同步加速器確定了冠狀病毒主要蛋白酶的數十種三維結構，并結合了各種可能抑制蛋白質功能的配體。該信息可用于設計新的抗病毒藥物。

在美國，阿貢國家實驗室(Argonne National Laboratory)，至少有23個小組的高級光子源在為此工作。布魯克黑文國家實驗室(Brookhaven National Laboratory，簡稱BNL)的同步加速器(Synchrotron)、由斯坦福大學運作的SLAC國家加速器實驗室的同步加速器、加州大學運作的勞倫斯伯克利國家實驗室先進光源(Advanced Light Source)，都開放了幾個X射線蛋白質晶體學射線束用于冠狀病毒研究。

物理學家們正在使用X射線、電子和中子來破譯及如何根除新型冠狀病毒的分子機制。世界上的許多重大物理儀器將重心轉移到了冠狀病毒身上。德國柏林的BESSY II光源短暫關閉，但于4月2日恢復運行以進行冠狀病毒研究，并解析了主要蛋白酶蛋白的第一個3D結構。法國的歐洲同步加速器輻射設施已關閉進行升級，但于4月初宣布，它將考慮根據具體情況重新開放束線以進行冠狀病毒研究。

該病毒的28種或29種蛋白質中的許多蛋白質的結構已經被解析，無論是單獨的還是與與之結合的各種分子(稱為配體)的復合物。在這些解析的結構中，主要的蛋白酶(Mpro)是一種酶，它將長的病毒多蛋白加工成較短的功能單元。一種稱為Nsp15的核糖核酸內切酶，以及從冠狀病毒表面突出并啟動向人細胞浸潤的刺突蛋白。

對于結構生物學家而言，X射線晶體學是迄今為止最常用的揭示蛋白質結構的工具。它還會生成結構的最高分辨率圖像。該過程通常在低溫下進行，以限制電離輻射對蛋白質的損害。小角度X射線散射在每個同步加速器光源處都有專用的光束線。該技術缺乏晶體學的角度分辨率，但可用于檢查溶液中的大分子，接近室溫下蛋白質的天然狀態。散射可以探索隨著病毒的成熟結構如何隨時間變化，這種進化過程可能會持續數小時甚至數天。

主要蛋白酶

對于配體結合分析而言，當已知晶體生長條件時，X射線晶體學是確定3D結構的最快方法，并且可以在幾分之一秒內產生衍射數據。病毒RNA進入人體細胞后，會劫持宿主的蛋白質工廠，即核糖體制成兩個長的多蛋白，其中包含病毒復制所需的成分。其中有兩種蛋白酶，可將多蛋白切割成單個蛋白。

上圖所示為阿貢國家實驗室高級光子源的研究人員解決了一種嚴重的急性呼吸系統綜合癥冠狀病毒2蛋白Nsp15(一種核糖核酸內切酶)的結構。它由六個相同的蛋白質鏈組成，其中四個可見。從初步結果來看，其他研究小組已經確定了可能通過破壞蛋白質的組裝而使蛋白質失活的化合物。

美國西北大學、普渡大學、斯克里普斯研究所和沃爾特·里德陸軍研究所的研究小組正在使用APS確定其他三種NSP蛋白和刺突蛋白的結構。科學家已經發現了6種蛋白質的結構。還發現了這些蛋白質與潛在的抗病毒化合物或抗體相結合的七個結構。實驗室于3月25日向其15000名成員的用戶社區發布了SARS-CoV-2研究計劃的可用性通知。

10天內從0到1000

在稱為碎片篩選的過程中，晶體在溶液中與成百上千的分子量為200–300道爾頓的小有機化合物配對。然后，在篩選出有洞察力的相互作用的高通量過程中檢查組合的結構。 研究人員說，“在10天之內，我們從一無所有變成了1000多個晶體結構，到目前為止，已經發現60多個分子與該蛋白質結合。

研究人員表示，通過篩選，“可以了解藥物的哪些部分起作用，因為可以查看化合物的片段，并查看這些片段是否分別與蛋白質結合位點結合，” “事實證明，從碎片開始向上尋找新藥是有效的。合成化學家可以通過化學有機合成將信息和碎片串在一起。”

電子和中子

除晶體學外，還使用其他幾種技術來確定蛋白質結構。對于抗結晶的分子，例如大型蛋白質復合物，研究人員可以求助于低溫電子顯微鏡(cryo-EM)。 德克薩斯大學的研究團隊使用該技術確定了刺突蛋白的結構。結果于3月13日發表在《科學》雜志上。刺突蛋白被認為是疫苗靶標的主要候選物。但是，由于蛋白質的堿基錨定在疏水性病毒膜上，而蛋白質的其余部分是親水性的，因此全長刺突蛋白質很難結晶。

斯坦福大學已在SLAC保留其六種低溫電磁儀器之一用于病毒研究。 如在X射線晶體學中一樣，利用冷凍子顯微技術，單個分子有助于確定結構。晶體分子的排列相同，而冷凍子顯微中嵌入在玻璃冰中的分子是隨機定向的，它們模糊的，單獨的2D投影圖像在計算上被組裝成單個清晰的3D圖像，從中可以識別出成熟的病毒顆粒。

中子晶體學使研究者能夠闡明3D蛋白質結構中氫原子的位置，這對于晶體學是不可見的。該優勢非常重要，因為蛋白質上最強的結合位點涉及氫鍵。在X射線晶體學中，光子從蛋白質分子組成原子的電子電荷云中散射。氫作為最輕的元素，對X射線的散射極弱。因此，X射線晶體學專家通常必須推斷結構中氫原子的位置，尤其是在酶反應中經常涉及的可電離氨基酸中。相反，中子與原子核相互作用可提供與蛋白質的氮，氧和碳原子相當的氫特征。

美國橡樹嶺國家實驗室于4月7日重新開放了其散裂中子源，并優先用于研究病毒。該實驗室的另一個中子源高通量同位素反應堆將于4月27日恢復運行，冠狀病毒研究將在該處的兩束射線線上優先進行。在大流行開始時，兩個設施都已關閉。

從需要出發

盡管研究的速度非常快，但許多科學家仍然懷疑與病毒作斗爭的藥物或疫苗能將及時緩解當前的病毒大流行。人體試驗可能還需要一年甚至更長的時間，即使是對于已發現對冠狀病毒具有一定作用的已批準藥物或抗體也是如此。新近確定的藥用化合物的時間表甚至更長。同步加速器和低溫電磁都不會對這一流行病立即產生重大影響，但兩者都將成為使科學做好準備阻止下一波病情大爆炸的真正有力工具。