在過去的5～10年間，多模式成像已成為藥物發(fā)現(xiàn)與開發(fā)研究人員分析工具箱的重要組成部分。但目前在臨床前階段使用的技術(shù)自有其淵源，并已在早期臨床研究和常規(guī)人體診斷中得到驗(yàn)證。

在這里，我們將重點(diǎn)介紹這些成像方式中或許是最常用，且應(yīng)當(dāng)是最靈敏、最定量化的一種，它被稱為PET/CT，即正電子發(fā)射斷層掃描(PET)與X射線計(jì)算機(jī)斷層掃描(CT)的結(jié)合。簡(jiǎn)單地說，PET被用于人體內(nèi)分子過程的可視化：系統(tǒng)檢測(cè)由正電子放射配體間接發(fā)射的伽馬射線對(duì)，該配體則通過生物活性放射性示蹤劑引入人體。CT掃描從不同角度對(duì)掃描物體進(jìn)行的大量X射線測(cè)量，并用計(jì)算機(jī)對(duì)這些結(jié)果進(jìn)行處理，生成被掃描物體特定區(qū)域的橫截面圖像，用戶可以在不切割物體的情況下看到物體內(nèi)部。

由此產(chǎn)生的配準(zhǔn)后圖像提供了必要的知識(shí)，有助于跨越臨床前與臨床的界限，從此點(diǎn)上看，臨床前證據(jù)足以表明是否將某個(gè)候選新藥推升到首次人體臨床研究階段。

影像學(xué)簡(jiǎn)史

影像學(xué)的早期發(fā)展主要集中在人體的臨床應(yīng)用上。20世紀(jì)50年代，物理學(xué)家Gordon Brownell和神經(jīng)外科醫(yī)生William Sweet創(chuàng)建了一套用于檢測(cè)腦腫瘤的系統(tǒng)。大約20年后，Edward Hoffman、Michael M. Ter-Pogossian和Michael E. Phelps于1973年在華盛頓大學(xué)建造了第一臺(tái)用于人體研究的PET相機(jī)。Phelps通常被認(rèn)為是PET發(fā)明者，并因其貢獻(xiàn)而榮獲了1998年恩里科•費(fèi)米總統(tǒng)獎(jiǎng)。一批重要的技術(shù)發(fā)展，包括放射性示蹤劑、探測(cè)器和儀器幾何結(jié)構(gòu)方面的顯著改進(jìn)，催生了一系列更為完善的儀器，這些早期的發(fā)展已得到了廣泛的探討。1

2000年，David Townsend和Ronald Nutt的PET/CT掃描儀被《時(shí)代》雜志評(píng)為年度醫(yī)學(xué)發(fā)明。

在這種背景下，藥物研究人員很快就意識(shí)到，成像技術(shù)可以應(yīng)用于藥物開發(fā)。它們有可能提高人們對(duì)疾病的認(rèn)識(shí)，并為選擇最有可能成功的候選藥物或停止開發(fā)最終可能失敗的藥物提供更好的決策依據(jù)。

理論與實(shí)踐

PET通常通過靜脈注射(iv)放射性示蹤劑(與放射性同位素結(jié)合的分子)創(chuàng)建受試者的三維(3D)圖像。載體分子可以與體內(nèi)特定的蛋白質(zhì)、受體和生物分子途徑結(jié)合，以量化特定的生物活性。放射性同位素，通常是氟-18(18F)或碳-11(11C)，產(chǎn)生與周圍電子相互作用的正電子，導(dǎo)致兩個(gè)粒子的湮滅和兩個(gè)光子(伽馬射線)的釋放。這些光子以相反的方向(約180°)發(fā)射，并由PET掃描儀中的探測(cè)器拾取，以繪制體內(nèi)放射性核素的分布圖。

成功的藥物開發(fā)依賴于理解動(dòng)態(tài)生物學(xué)過程、基因表達(dá)、酶和蛋白質(zhì)活性、疾病的進(jìn)展與治療、生物分布以及新藥的藥代動(dòng)力學(xué)/藥效學(xué)的能力。PET/CT的多模式成像法提供了一種手段，既可以繪制藥物隨時(shí)間推移在全身的路徑圖，也可以監(jiān)測(cè)療效并確定其是否適合臨床應(yīng)用。選擇最適合在藥物開發(fā)范圍內(nèi)使用的成像方法，應(yīng)基于將該技術(shù)應(yīng)用于解決臨床領(lǐng)域類似問題這一思路。

相關(guān)技術(shù)考慮包括造影劑的靈敏性、空間分辨率、時(shí)間分辨率、靶點(diǎn)特異性和生物分布。重要問題之一是確保信號(hào)反映的是組織表型，而非主要反映血流、血管通透性或其它可能影響示蹤劑攝取的變量。實(shí)際考慮還包括成本、可用性和安全性。

強(qiáng)大的腫瘤學(xué)數(shù)據(jù)

臨床前研究人員有興趣了解腫瘤發(fā)展的生物學(xué)、對(duì)癌癥治療的反應(yīng)以及藥物毒性。PET/CT等成像技術(shù)可以揭示不同腫瘤類型的進(jìn)展機(jī)制，以及治療對(duì)它們產(chǎn)生的影響。

許多癌癥與比正常細(xì)胞更高的代謝轉(zhuǎn)換有關(guān)，因此，使用PET和注射的放射性標(biāo)記葡萄糖類似物示蹤劑，如18F-脫氧葡萄糖(18F-FDG)，可以量化葡萄糖攝取，并檢測(cè)腫瘤負(fù)荷。該方法還可用于識(shí)別分子生物標(biāo)記物，為癌癥檢測(cè)和治療反應(yīng)評(píng)估做出貢獻(xiàn)。PET/CT用于確定18F-FDG的聚集區(qū)，獲得半定量標(biāo)準(zhǔn)攝取值(SUV)，有助于對(duì)腫瘤性質(zhì)的診斷。血流是另一項(xiàng)重要標(biāo)志，腫瘤血管化有可能區(qū)分非腫瘤性和腫瘤性病變。

癌癥常常是聯(lián)合藥物療法的靶標(biāo)。這些方案可以處理多個(gè)分子靶點(diǎn)，并減少產(chǎn)生耐藥性的機(jī)會(huì)。在一項(xiàng)研究中，研究人員使用臨床前PET/CT成像監(jiān)測(cè)不同療法組合的18F-FDG腫瘤攝取：?jiǎn)为?dú)放療(Rad)、Rad加替莫唑胺(Tmz)、Rad加米非司酮(Mife)，以及Rad加Mife加Tmz。2 所有數(shù)據(jù)都是在三模式小動(dòng)物PET/SPECT/CT系統(tǒng)上使用多動(dòng)物傳輸系統(tǒng)(多動(dòng)物傳輸系統(tǒng)——MATS，和Bruker Albira II，Bruker Biospin GmbH)采集的。

Rad加Tmz是膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的典型治療方案，但研究發(fā)現(xiàn)，使用Mife作為啟動(dòng)劑比其它療法組合更能抑制腫瘤生長(zhǎng)(圖1)。Mife的這種化學(xué)放射增敏作用的機(jī)制尚未能完全闡明，但這類研究有助于研究人員朝著改進(jìn)現(xiàn)有癌癥療法的方向邁出重要的一步。

圖1：PET/CT圖像顯示在治療起始日和25天后，四種療法組合中18F-FDG的腫瘤攝取。紅色箭頭表示起始日和第25天的腫瘤位置，綠色箭頭表示棕色脂肪組織(BAT)中典型的18F-FDG攝取位置。依據(jù)知識(shí)共享協(xié)議許可(https://creativecommons.org/licenses/by/2.0/)從參考文獻(xiàn)[2]中復(fù)制。

總結(jié)

PET/CT成像的發(fā)展使生理學(xué)、藥理學(xué)和生物化學(xué)檢測(cè)在臨床前藥物開發(fā)各階段中的價(jià)值得到持續(xù)提升。我們對(duì)目標(biāo)疾病的基本認(rèn)識(shí)已經(jīng)更加深入，疾病發(fā)展和療效的重要標(biāo)志正在被揭示出來并可被監(jiān)測(cè)。現(xiàn)代先進(jìn)儀器的核分子成像能力使藥物研究人員能夠通過臨床前研究來開發(fā)潛在的藥物，從而更快、更有效地開發(fā)未來的治療方法。

有關(guān)Bruker臨床前成像解決方案的更多信息，請(qǐng)?jiān)L問：https://www.bruker.com/products/preclinical-imaging/nuclear-molecular-imaging.html

參考文獻(xiàn)

1. Jones T and Townsend D (2017) History and future technical innovation in positron emission tomography. J Med Imaging (Bellingham). 4(1):011013. doi:10.1117/1.JMI.4.1.011013.

2. Llaguno-Munive M, Medina LA, Jurado R, Romero-Piña M, Garcia-Lopez P (2013) Mifepristone improves chemo-radiation response in glioblastoma xenografts. Cancer Cell International. 13:29. https://doi.org/10.1186/1475-2867-13-29.

關(guān)于作者

Todd Sasser博士是Bruker臨床前成像應(yīng)用負(fù)責(zé)人。他直接與各研究點(diǎn)合作，涉及感染成像、癌癥生物學(xué)和探針開發(fā)等多個(gè)學(xué)科領(lǐng)域的PET應(yīng)用。Sasser博士曾就讀于利物浦大學(xué)和夏威夷大學(xué)，還是圣母大學(xué)的訪問學(xué)者。

關(guān)于Bruker公司

50多年來，Bruker已幫助科研人員取得可提高人類生活品質(zhì)的突破性發(fā)現(xiàn)，并開發(fā)出諸多新的應(yīng)用。Bruker的高性能科研儀器和寶貴的分析解決方案，使科研人員得以在分子、細(xì)胞和微觀水平上開展對(duì)生命和材料的探索。

通過與客戶的密切合作，Bruker致力于幫助實(shí)現(xiàn)創(chuàng)新、生產(chǎn)力提升以及客戶成功，領(lǐng)域涉及生命科學(xué)分子研究、制藥應(yīng)用、顯微鏡、納米級(jí)分析、工業(yè)應(yīng)用，以及細(xì)胞生物學(xué)、臨床成像、臨床研究、微生物學(xué)和分子診斷。