質子治療不僅可以進一步改善腫瘤治療效果，還可以減少嚴重合并癥或中心型肺癌患者的毒性。但缺乏在臨床實踐中使用質子治療的隨機證據。因此，質子治療在ES-NSCLC的臨床應用還面臨著一些技術上的挑戰，如全面管理呼吸運動和更有效的劑量計算算法等，需要減少小尺寸靶區在低密度組織中移動所固有的射程不確定性的方法。目前的臨床應用中，對質子的適應證、處方劑量和潛在副作用的明確還有很大的需求。具體來說，大分割質子治療可以減少整體治療時間，改善患者的生活質量，降低治療相關費用。從技術角度來看，充分的大分割質子治療有望減少分割間變化的影響(即患者的位置、解剖學改變、腫瘤的縮小、相互作用的影響)。本研究主要收集目前在ES-NSCLC中使用大分割質子治療的相關資料。評估任何分割治療方案/BED是否能帶來更好的療效，包括總生存期(OS)、癌癥特異性生存期(CSS)、無進展生存期(PFS)和局部控制(LC)方面，并評估相關的毒性情況。
最后，本meta分析納入了15篇文獻，其中有5篇是前瞻性試驗。2篇回顧性研究考慮了早期、局部晚期和復發性患者的混合人群，納入分析的患者總數為665例。其中，9篇研究提供了腫瘤中位大小的信息，綜合為2.5(四分位間距2.0-3.7)cm。中位劑量/分數為6.0 Gy(RBE)，中位總劑量為63 Gy(RBE)，對靶區的中位BED為105.6 Gy(RBE)。
經過30.5(四分位間距24.3-44.9)個月的中位隨訪，治療的耐受性最佳，3級事件總數為9例(1%)。其中，6例為皮炎，其余為肺部相關毒性反應，包括以下內容：肺炎5例、缺氧2例、支氣管狹窄1例、呼吸困難1例。此外，1例患者完成質子治療3個月后，原先存在的特發性肺纖維化突然加重為5級呼吸衰竭。表1為納入研究的患者腫瘤信息和治療特點概述。表1. 納入研究的患者腫瘤信息和治療特點概述
當BED≥105.6 Gy(RBE)，OS、CSS、DFS和LC率最高(BED<105.6 Gy(RBE)時，4年OS為0.56[0.34–0.76]，BED≥105.6 Gy(RBE)，4年OS為0.78[0.64–0.88])。兩組發生急性≥2級毒性的概率相當，而BED≥105.6 Gy(RBE)的任何晚期≥ 2級事件的概率幾乎高出三倍，且肋骨骨折多見于高劑量組。
此外，在為數不多的系統回顧和meta分析中，由于存在多種混雜因素(如選擇偏倚、異質性、大多數試驗為單臂觀察性)，因此無法確認臨床佳治療方案。假設較低的心臟和肺部劑量可能轉化為質子治療的生存獲益，可以獲得質子治療適用于老年人和合并癥人群的臨床證據。這些試驗結果將在未來幾年逐步得出，并轉化為臨床實踐指南。例如，正在進行的干預性試驗LU03-NCT00875901，其結果將在2023年底前公布，這將有助于證明大分割質子治療可改善中央型和周圍型早期NSCLC患者的毒性和療效。
由于無法對具體的分割方案進行直接比較，因此按BED的中位數(α/β=10 Gy)、105.6 Gy(RBE)的閾值以上和以下進行分層。正如預期的那樣，大于105.6 Gy(RBE)的BED能帶來更好的療效，也不會導致中度至重度急性毒性增加。至于晚期毒性，BED大于105.6 Gy(RBE)時發生晚期毒性的絕對風險為3倍，雖然異質性指數很高。
肋骨骨折和放射性肺炎是最常見的晚期不良事件，大約發生在21%和16%的患者身上。到目前為止，接受質子治療的NSCLC患者發生肋骨骨折的風險還沒有進行廣泛調查。最全面的報告由Ishikawa等人提供，他們分析了52例早期周圍型NSCLC患者的劑量學參數，預測肋骨骨折發生風險。如果肋骨體積大于3.7 cm3，接受超過120 Gy(RBE)的治療，2級事件發生率明顯增加，α/β=3 Gy(P<0.001)，事件發生的中位時間為17(范圍9~29)個月。
本回顧中只記錄了一個5級事件，1例特發性肺纖維化患者質子治療結束三個月后突然出現呼吸衰竭。說明患有肺間質纖維化的患者存在較高的毒性風險，患者的選擇至關重要。此外，由于腫瘤位置是決定毒性的主要因素，同時考慮到目前關于質子治療的可用數據很少，在治療中央和超中央病變時應謹慎。本研究中顯示的2級、3級不良事件發生率相對較低，這證明了質子治療在劑量學上與光子治療相比存在劑量學優勢，對胸腔健康組織(即心、肺、氣管)的放射劑量較少。由于這些原因，質子治療在合并肺部疾病的情況下特別有吸引力，其理論上的劑量升級潛力高達40%，而其在中心病變患者中的適用性還需要有更堅實的證據支持。
要將質子治療的劑量潛力完全轉化為與臨床相關的益處，需要處理好幾個問題，以便進行充分地計劃和遞送，包括但不限于呼吸運動、設置不確定性、機器遞送不完善，以及CT數字轉換為質子停止功率。
總之，大分割質子治療是ES-NSCLC安全有效的治療選擇，BED≥105.6 Gy(RBE)的劑量與OS、CSS、PFS和LC方面的腫瘤預后改善相關。除PFS外，低劑量組和高劑量組在整個隨訪過程中的分布大致相等，還可以評估質子治療4年后的結果數據。然而，較高的BEDs與較高的長期毒性風險相關，這表明需要進一步細化質子治療的選擇。適當的運動管理和不確定性管理在臨床應用中非常必要。
