177Lu標記新型成纖維細胞活化蛋白抑制劑靶向治療放射性碘難治性分化型甲狀腺癌的初步研究

摘要

背景：這項探索性研究旨在評估一種基于成纖維細胞活化蛋白抑制劑的新型靶向治療方法，對使用酪氨酸激酶抑制劑治療出現進展的放射性碘難治的分化甲狀腺癌(RR-DTC)患者的臨床有效性和安全性。

方法：前瞻性招募接受索拉非尼/侖伐替尼治療進展的轉移性RR-DTC患者。如果患者在[68Ga]Ga-DOTA.SA.FAPi PET/CT顯像上顯示病灶有中至高度的攝取，并且患者已給予知情同意。患者接受每8周一次的[177Lu]Lu-DOTAGA.(SA.FAPi)2靜脈注射治療。主要終點是甲狀腺球蛋白(Tg)水平變化和功能成像反應。次要終點為視覺模擬評分(VAS)和東部合作腫瘤組(ECOG)表現狀態評分。毒性分級采用通用不良事件術語標準(CTCAEV5.0)進行。序列圖像由雙頭伽瑪相機獲取，劑量計算采用OLINDA/EXM V2.1軟件分析。

結果：共招募15例患者納入治療(平均年齡55 ± 9歲(范圍39-67歲))。[177Lu]Lu-DOTAGA.(SA.FAPi)2全身中位有效半衰期為88.06小時(IQR: 86.6-99)。結腸被認為是一個關鍵性的器官。全身有效為1.62E-01 ± 1.53E-02mSV/MBq。一共給藥45個周期，中位累積給藥活性為8.2 ±2.7 GBq(范圍5.5-14 GBq)。腫瘤病灶的中位吸收劑量為每周期1.08E+01 (IQR: 4.16E+00 ~ 8.97E+01) mSv/MBq。治療后血清Tg水平顯著下降，從治療前的中位Tg水平10,549ng/mL (IQR: 30665 - 39,450)下降到5649ng/mL(IQR: 939.5-17,099)，p=0.0005。分子影像評估顯示無患者達到完全緩解CR標準，但是有4例患者達到部分緩解PR，3例患者提示病情穩定SD。VASmax評分從治療前9分(IQR: 8-10)下降到隨訪后6分(IQR: 3-6)，p-0.0001;ECOG評分從治療前3分(IQR: 2 - 3 )下降到2分 (IQR: 2 - 3)， p-0.0078。所有患者均未出現III/IV級血液學、腎臟或肝臟毒性。

結論：這些初步數據表明，[177Lu]Lu-DOTAGA.(SA.FAPi)2治療重度晚期RAIR-DTC是安全的，似乎是有效性，為已經用盡所有標準治療方法的侵襲性RR-DTC患者開辟了一條新的治療途徑。

方法(部分)

患者資料

入組進行[177Lu]Lu-DOTAGA.(SA.FAPi)2治療的標準包括，大于18周歲，組織學(組織病理學檢查)證實為DTC，有既往放射治療/分子或生化疾病進展的病歷記錄，并且診斷為RR-DTC，東部合作腫瘤組(ECOG)狀態評分高達4分，[68Ga] Ga-DOTA.SA顯示病灶有高FAPi表達。與相應[18F]F-FDG PET/CT掃描結果相比，在FAPi PET/CT掃描顯示更多或相等數量的陽性病灶，并且所有患者簽署了知情同意書。4周內接受過抗癌治療的患者、孕婦或哺乳期婦女、Hb <9 g/dL、白細胞計數< 4.0×109/L、血小板計數 < 75,000 / mL、肝功能參數不合格、基線時血肌酐>1.2 mg/dL的患者均被排除。最初，共19名患者接受了[68Ga]Ga-DOTA.SA.FAPi和[18F]F-FDG PET/CT掃描，排除了4例，其中2例在[68Ga]Ga-DOTA.SA.FAPi顯示病灶較[18F]F-FDG少，其余2例顯示輕度FAPi表達 (圖1)。最后，我們的實驗納入了15名符合條件的晚期RR-DTC患者，他們服用MKIs后進展，這些患者接受了[177Lu]Lu-DOTAGA.(SA.FAPi)2治療。患者于2020年10月至2021年9月4日進行隨訪，中位隨訪時間為7.2個月(IQR: 6.3-8.1個月)。其中3例患者(第1、4、7號患者)在第一個治療周期參加了藥物劑量學研究。治療方案圖1以流程圖的形式詳細描述了患者的招募和治療方案。[177Lu]-DOTAGA.(SA.FAPi)2 使用30 mL 0.9%生理鹽水稀釋，靜脈注射10分鐘以上，隨后使用10 mL生理鹽水沖洗管路。患者以住院形式治療，觀察數小時無不良反應即可出院。在研究的后期階段了解了[177Lu]Lu-DOTAGA.(SA.FAPi)2生物分布和藥代動力學之后，在治療前72小時，囑患者食用高脂肪食物和瀉藥糖漿，以增加放射性示蹤劑的肝腸排泄。

劑量測定方案

簡而言之，使用雙頭伽瑪相機(Discovery NM/CT 670; GE)進行治療后全身SPECT掃描(PTxWBS)。該機配備了高能通用平行孔準直器，能量峰值分別在113 keV和208 keV，窗寬為10%。分別在注射后1小時(排尿前)、4-6小時、24小時、48小時、96小時和144-168小時對3例患者進行連續的PTx-WBS前后掃描，其余掃描在注射后24 - 48小時進行。同樣，對腹部和病變部位進行SPECT/CT掃描。SPECT/CT的采集參數包括總角范圍360°，角度為6，25秒/幀，矩陣大小為512×512。對于腫瘤劑量測定，采用了OLINDA/EXM v2.1軟件中的球體模型。對于每個考慮在內的病變，治療前[68Ga]Ga-DOTA.SA .FAPi PET/CT顯像對病灶體積和PTx SPECT-CT對治療后感興面積使用商用工作站(GE Xeleris)進行。對于腫瘤吸收劑量的估計，基于醫學內照射劑量公式的劑量方程

隨訪

每月根據體格檢查和實驗室檢查(包括全血計數、腎功能、肝功能、血清促甲狀腺素、甲狀腺素和甲狀腺球蛋白)進行安全性評估。建議患者填寫受試者日記，記錄疼痛評分和AE(不良事件)，并每周進行回顧。中期[68Ga]Ga-DOTA.SA.FAPi掃描在2-3個周期治療后的6-8周進行，并由同一個核醫學醫師評估。

療效評估

主要終點是通過血清Tg水平測定和[68Ga]Ga-DOTA.SA.FAPi PET / CT掃描進行生化和功能成像反應評估截至2021年9月4日，根據臨床設定標準將患者的反應分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、持續性疾病和疾病進展。CR定義為影像學陰性，nsTg <0.1或sTg < 1 ng /mL，結構和功能影像表現陰性。PR定義為nsTg或sTg水平持續下降，或伴有PET/CT結構或功能成像好轉。病灶增大或新病灶的出現，nsTg或sTg值有上升趨勢，被歸類為疾病進展。次要終點。根據其他臨床反應評估參數評估，包括視覺模擬評分、鎮痛評分、整體疼痛評估(GPA)、ECOG表現狀態和不良事件情況。安全評估。根據美國國家癌癥研究所的不良事件通用術語標準(NCI- CTCAE) 5.0版本，通過劑量學和AEs分級評估安全性。

結果(部分)

腫瘤和器官的輻射測定

平均器官和腫瘤吸收劑量列于表4和表5。在肝臟、膽囊、結腸、胰腺、腎臟、膀胱、淚腺、口腔黏膜和唾液腺均存在生理性攝取(圖2和圖3)，全身有效劑量是1.62E-01 ± 1.53E-02，觀察到的最高輻射劑量器官是結腸(左半結腸:1.97E+00 ± 1.68E-01 mSv/MBq，右半結腸:7.56E-01 ± 1.15E-01 mSv/MBq)。胰腺、膽囊、腎臟、肝臟和唾液腺有效劑量分別為7.20E-01± 6.41E-02、7.09E-01 ± 1.12E-01、3.02E-01 ± 2.86E-01、2.11E-01 ± 3.24E-02和1.11E-01 ± 2.52E-03mSv/MBq。[177Lu]Lu-DOTAGA.(SA.FAPi)2有比較長的全身有效半衰期，中位數為88.06小時(IQR: 86.6-99)。腫瘤病灶的中位吸收劑量為每周期1.08E+01 (IQR: 4.16E+00 ~ 8.97E+01) mSv/MBq。

反應評估

生化和功能成像反應。在評估時(2021年9月4日)，所有患者的Tg水平相對治療前均有下降，治療前Tg中位水平：10,549 ng/mL (IQR: 3066.5 - 39450)，評估時Tg中位水平：5649 ng/mL (IQR: 939.5-17,099)，p = 0.0005。本研究中沒有患者達到CR標準。所有患者Tg水平的持續下降表明均出現了生化反應。在接受間期[68Ga]Ga-DOTA.SA.FAPi PET/CT掃描的七名患者中，2例患者(5號和11號患者)屬于非Tg分泌型患者，掃描結果分別提示PR和疾病穩定狀態(SD)。在其余5例患者中，有3例患者均獲得生化和分子反應(表3、圖2和補充圖S1)，另有2例患者Tg水平顯著下降，但在分子影像學評估中提示SD(表3、6)。1例非分泌型Tg患者(3號)在接受2個周期后拒絕治療，但隨訪時出現新的頸部淋巴結，觸診堅硬，無發熱癥狀，因此被歸類為臨床進展。患者2和3仍活著，但他們中止了進一步治療(表3)。

臨床反應評估

臨床反應評估。VASmax和GPA反應標準得出的結果完全一致，CR為23% (3/13)，PR為38.4%(5/13)，最低反應為30.7%(4/13)，1例患者(患者2)無反應，總反應率為92%(表7)。在中位隨訪7.2個月的情況下，VASmax評分從治療前9分 (IQR: 8-10) 下降到隨訪時6 分(3 - 6)，p- 0.0001。ECOG表現狀態從治療前3分(IQR: 2 – 3)下降到2分(IQR: 2 – 3)，p- 0.0078。與VASmax和GPA分數一致，各反應組鎮痛藥的攝入量均下降(表7)。

病例展示：

上圖展示了一名濾泡型乳頭狀癌且TKIs治療進展的50歲女性RR-DTC患者接受兩個周期[177Lu]Lu-DOTAGA.(SA.FAPi)2治療前后的圖像。A圖為治療前[68Ga] FAPi顯像的MIP圖。B、C圖展示患者靜脈注射40mCi藥物后24h和168h的全身SPECT圖像，在第168h，主要病灶還存在放射性攝取。D圖為兩個周期治療后的[68Ga] FAPi顯像。E-N為治療前(E-I)和治療后(J-N)主要病灶的PET/CT融合圖像。

如圖所示，放射性示蹤劑[68Ga] Ga-DOTA.SA.FAPi在轉移病灶明顯濃聚，同時口腔粘膜、唾液腺、肝臟、胰腺、膽囊、結腸和腎臟存在一定的生理性攝取。使用[177Lu]Lu-DOTAGA.(SA.FAPi)2治療后直到第168h仍可見主要病灶的放射性濃聚。患者治療前后出現了明顯的分子反應，PET/CT顯示主要病灶的大小和SUVmax都有減小和降低，患者的Tg水平也從>300000 ng/mL下降到6586，達到了顯著的生化反應;該患者治療前后VASmax評分也從10分下降到4分，臨床癥狀得到明顯的緩解。