特發(fā)性肺纖維化(IPF)的發(fā)生頻率與胃癌、腦癌相似，確診后死亡率較高。由于IPF發(fā)病機制尚不清楚，臨床上尚無特效藥治療。有研究表明，間充質干細胞(MSCs)因具有誘導肌成纖維細胞凋亡、促進肺上皮細胞增殖以及清除肺間質內細胞外基質的能力，可作為新型治療藥物用于重塑IPF患者的肺組織結構，恢復肺泡功能，有效改善IPF治療效果。然而，IPF的MSCs療法雖已取得進展，但在臨床應用方面仍面臨挑戰(zhàn)。IPF患者的惡劣肺纖維化微環(huán)境導致移植MSCs存活率低、狀態(tài)差，這是影響MSCs療效的主要障礙。因此，如何提高移植MSCs的存活率、增強其治療IPF的能力是亟需解決的難題。

在前期工作的基礎上(Biomater. Sci., 2022, 10, 368-375;Small, 2021, 17, 2101861;J. Mater. Chem. B, 2021, 9, 2854-2865;J. Mater. Chem. B, 2020, 8, 1713-1727;Small, 2019, 15, 1904314;Nanoscale, 2019, 11, 20932-20941)，中國科學院蘇州納米技術與納米仿生研究所張智軍團隊設計并構建了一種集可視化示蹤和治療性基因遞送于一體的功能化納米遞送載體(圖1)。研究以硫酸魚精蛋白(PS)為模板蛋白，合成了PS穩(wěn)定的金基(AuPS)納米遞送載體。HGF是一種多效性細胞因子，具有抗炎、抗凋亡和促血管生成等作用，尤其具有良好的抗纖維化作用，故而被作為治療性基因遞送到MSCs內。由于AuPS具有優(yōu)良的膜易位、核定位能力及良好的質粒裝載能力，HGF質粒DNA(HGF pDNA)可以通過AuPS納米遞送載體有效遞送至MSCs胞內并高度表達，增強MSCs的抗纖維化能力，并通過CT信號精確監(jiān)測MSCs移植到體內后的分布、遷移和歸巢等生物學行為。

在基因遞送過程中，負載了HGF pDNA的AuPS(AuPS@pDNA)可以被MSCs有效攝取。此外，AuPS可保護HGF pDNA不被脫氧核苷酸酶I降解，并促進其進入細胞核內表達HGF。據(jù)此，過表達HGF的MSCs靶向至肺部纖維化病灶部位，進而通過誘導肌成纖維細胞凋亡，減少肺間質內細胞外基質沉積，逆轉肺部纖維化進程，最終修復IPF患者的肺泡功能。同時，移植MSCs內積累的AuPS可以提高其CT成像對比度，能夠通過CT成像對移植MSCs進行長達48天的活體實時可視化追蹤，有助于闡明移植MSCs治療IPF的機制(圖2)。

綜上，AuPS納米遞送載體可以在不影響MSCs增殖和分化能力的情況下高效遞送HGF pDNA至MSCs內并成功表達，并可以通過CT成像有效示蹤移植MSCs在IPF小鼠肺部的分布、遷移和歸巢等生物學行為。這種集治療和可視化于一體的工程化MSCs有望作為新型治療試劑在IPF治療中應用。近日，相關研究成果以Functional Au nanoparticles for engineering and long-term CT imaging tracking of mesenchymal stem cells in idiopathic pulmonary fibrosis treatment為題，發(fā)表在Biomaterials上。研究工作得到國家自然科學基金、中科院戰(zhàn)略性先導科技專項、中科院國際合作項目等的支持。

圖1.(A)AuPS@pDNA的合成，(B)AuPS@pDNA工程化的hMSCs對IPF的治療機制示意圖。

圖2.(A)免疫熒光染色分析AuPS@pDNA標記hMSCs內HGF的表達;(B)標記hMSCs移植到IPF小鼠肺部后第1、8、15、29、36和48天的體內Micro-CT成像及其(C)三維 CT成像。