125年來，放射性現象吸引了科學界的注意，照亮了一個看似無窮無盡的醫學可能性世界。

19世紀末，在發現和隨后廣泛的X射線實驗熱潮的推動下，包括亨利·貝克勒爾、皮埃爾和瑪麗·居里在內的著名科學家開創了放射性探索的時代。

居里夫婦分離出鐳并命名后不久，科學界就認識到它在癌癥治療中的潛力。一旦鐳的閘門打開，人們就很難抑制對新“醫學奇跡”的熱情，鐳被視為可以治療從糖尿病到肺炎到陽痿的藥物。

但是鐳之旅帶來了高昂的代價。雖然科學家們很快就意識到了輻射的醫療益處，但他們對輻射的嚴重影響，有時甚至是致命影響的理解卻很慢。居里夫婦都患有輻射病，瑪麗因再生障礙性貧血死亡是由于輻射照射所致。貝克勒爾在發現放射性后不久就因“不明原因”突然死亡，皮膚上有嚴重的輻射燒傷。

然而，科學證明了放射性物質的半衰期，世界并沒有放棄這個夢想，而是找到了更安全的方法來獲取、處理和利用輻射。

在90年代初，藥物開發人員正忙著通過單克隆抗體來追求精確醫學的前景。在這一點上，放射性藥物大多被歸入成像和診斷工具，但少數藥物開發商開始探索癌癥治療的領域，將單克隆抗體與放射性同位素聯系起來-使用單克隆抗體直接向癌細胞提供輻射治療。

到2003年，兩種抗體導向放射療法——IDEC制藥公司的Zevalin和Corixa制藥公司的Bexxar——已獲得食品和藥物管理局的批準。盡管在臨床上對非霍奇金淋巴瘤有效，但這些藥物在監管延遲、制造問題和一般基礎設施挑戰方面仍存在困難。Corixa負債累累，無法從Bexxar的市場失利中恢復過來，將公司出售給了葛蘭素史克，葛蘭素史克最終將Bexxar從美國市場拉了出來。Zevalin曾數次易手，在銷售額驟降至每年只有幾百名患者后，Spectrum制藥公司停止了銷售。

這些早期的治療在新生的放射性藥物領域成為了警示性的故事。雖然治療性放射性藥物沒有一個世紀前的輻射那么致命，但它的危險性絲毫沒有降低。然而，這些治療方法的吸引力在癌癥護理中繼續燃燒。

克洛維斯腫瘤學執行副總裁兼首席科學官Thomas Harding說：“當我們在2019年進入這一領域時，我們了解進入放射性藥物領域的潛在挑戰，但我們也完全被能夠進入一個勇敢的癌癥治療新世界的承諾所吸引-這一承諾是合理的，因為該領域現在利益巨大。”

預計到2030年，市場規模將超過130億美元，收購、新公司成立和臨床試驗為這一領域注入了活力，放射性治療藥物已成為主流。新一代放射性制藥公司聚集了經驗豐富的專家，他們專注于糾正早期先驅的失誤和不幸。

現在，通過解決獨特復雜的開發、制造和供應鏈問題，治療性放射性藥物領域的參與者正在定位自己，以徹底改變腫瘤學的未來。

走向主流

克洛維斯腫瘤學進入放射性藥物領域的旅程始于“逃脫者”

這家總部位于科羅拉多州的公司成立于2009年，專注于精確的癌癥治療，最初是通過聚ADP核糖聚合酶(PARP)抑制劑。五年前，克洛維斯競購了一種早期藥物PSMA-617，該藥物在作為前列腺癌診斷工具進行研究的同時，積累了大量富有同情心的使用數據，證明了其治療效果。

Harding回憶道:“這是一顆未加工的鉆石，大多數傳統制藥公司完全忽視了它。這可能是因為它生活在一個獨特的空間。”

但對于PSMA-617和一般的治療性放射性藥物來說，將會有很多變化。

最終，是Endocyte在2017年10月中標了該資產，獲得了開發和商業化可注射藥物的權利，該藥物以發射β放射性同位素镥-177的患病細胞為目標。

大多數人都知道這個故事的結局：一年后，諾華簽署了一份21億美元的協議，收購Endocyte和3期就緒療法。該藥現已成為重磅炸彈，有望成為Pluvicto。今年3月，FDA批準該藥用于治療轉移性去勢抗性前列腺癌(mCRPC)。

一年后，克洛維斯與德國生物技術公司3B Pharmaceuticals建立了合作關系，開始涉足放射性藥物領域。該交易使克洛維斯有權獲得IND-ready成纖維細胞激活蛋白(FAP)靶向放射藥物治療，以及其他靶點的發現計劃。

Harding說：“我認為，你在過去幾年中看到的是，公司正在將此類藥物納入更主流的臨床開發中，并在艱難的邊緣工作。這個領域已經變得巨大，能夠站在這一波新興療法的前沿真是太棒了。”

許多市場分析師指出，諾華在收購Pluvicto之前的舉動是現代放射性治療藥物的分水嶺時刻。Pluvicdo是一筆39億美元的交易，旨在購買高級加速器應用及其名為Lutathera的肽受體放射性核素治療。2018年，FDA批準Lutathera治療影響胰腺或胃腸道的神經內分泌腫瘤，該批準突出了放射性同位素靶向實體腫瘤的廣泛潛力。

Citeline的高級分析師Renu Bala說：“最近有希望的試驗結果顯示腫瘤顯著縮小，沒有明顯的副作用，這導致了一種新的主要癌癥治療方法的開始。陽性試驗的數量，加上放射性藥物更廣泛的商業化，為其他人提供了一個先例。”

根據Bala的說法，2021年開始的放射性藥物試驗比以往任何時候都多——這是一個自上個十年開始以來一直保持的上升趨勢。截至2022年3月，Citeline的Trialtrove數據庫確定了1104項涉及放射性藥物治療的試驗。根據Pharmaprojects R&D數據庫，制藥行業有大約60種處于不同開發階段的研究性放射性藥物療法。

隨著這些新藥走向商業化，業界正在密切關注現代放射性藥物公司是否能夠克服過去的治療方法，并推進許多人眼中的腫瘤學的下一個支柱。

放射性制藥設施

雖然時間通常是制藥生產中的一個因素，但在處理放射性物質時，速度成為一個不可談判的需求。

為了尋求穩定性，原子核不穩定的原子以輻射的形式釋放多余的能量。這種脫落過程——放射性衰變——是在一段稱為半衰期的時間內測量的。放射性同位素的半衰期是其一半原子衰變所需的時間。雖然這一時間可以從不到一秒到數十億年不等，但制藥中使用的大多數放射性同位素的半衰期只有幾天。兩種常用同位素镥-177和錒-225的半衰期分別為6.7天和9.92天。

“它們就像融化的冰塊——時間至關重要，”Evergreen治療診斷公司CDMO項目管理副總裁凱文·斯塔頓說:“一旦掌握了同位素，就必須進行一系列定義明確的快速過程。”

作為一家總部位于新澤西州的專業CDMO，Evergreen在去年秋天開放了其14000平方英尺的設施，預計制藥行業對此類設施的需求將不斷擴大，無法滿足。

在他之前在紀念斯隆·凱特林的職位上從事早期臨床項目時，斯塔頓目睹了行業對專用制造設施的需求。

斯塔頓說：“在MSK工作期間，當我們合作的公司在與我們合作后試圖與radiopharma CDMOs合作時，我們聽到了許多問題。這些問題從技術限制到普遍不愿意調整流程，Evergreen和該領域的其他CDMOs已經積累了幫助緩解此類問題的經驗。”

放射性藥物制造設施及其工作流程的設計不僅要考慮到倉促的時間表，還要考慮到放射性物質帶來的許多其他獨特因素。滿足Evergreen符合cGMP的設施的所有這些期望不是一項小任務，但Staton認為設計和工程公司、承包商和Evergreen團隊之間的密切合作-所有這些都具有放射性制藥設施的經驗。

除了滿足FDA的cGMP要求外，生產放射性藥物或材料的設施必須獲得美國核管理委員會(NRC)的認證。在美國的大多數州，如新澤西州，NRC的權力移交給州環境保護部。根據斯塔頓的經驗，放射性材料(RAM)許可證申請過程通常需要6個月到一年的時間。

這一過程正在進行中——在最初的現場檢查之后，可以隨時對設施進行未經通知的審計。

設施需要專門的設備-Evergreen的許多設備是定制設計的，并從意大利的放射性制藥設備供應商處裝運。隔離器技術用于防止意外接觸、吸入或吞食。大多數設備被封裝在導線后面，以最大限度地減少操作員的暴露，增加的重量使其難以移動，并保證下面有一個堅固的混凝土支撐系統。

最重要的是，由于速度和安全都至關重要，因此必須從一開始就仔細考慮空間和設備之間的關系，以及設施中的流動和密封。

鎖定供應鏈

當然，所有這些特殊考慮都是有成本的——這意味著對許多藥物開發商來說，從業務和戰略角度來看，內部制造放射性藥物是不切實際的。

哈丁說：“如果你考慮一下建立自己的制造工廠的成本，我認為我們總是會將流程的某些方面外包。由于涉及的復雜性，我們傾向于與完全致力于放射性制藥領域的CDMOs合作。”

Clovis與Evergreen以及位于安大略省的探針開發和商業化中心(CPDC)簽訂了外包協議，用于其靶向放射性核素治療的管道-兩個CDMO都專門從事放射性藥物。

目前，放射性藥物CDMO市場尚處于起步階段，但像Evergreen這樣的新公司開始涌現。談到能夠處理端到端(臨床前通過商業化)放射性藥物工作的北美CDMO，Staton估計目前只有不到六種選擇。

雖然該行業目前沒有遇到產能限制，但對一些公司來說，該領域未來可能出現的CDMOs短缺是一個不值得冒的風險。

總部位于印第安納波利斯的POINT Biopharma于2019年推出，其使命是通過解決阻礙早期治療成功的歷史挑戰，為更多患者提供挽救生命的放射性藥物治療。這家新一代公司由一個管理團隊領導，該團隊中擠滿了對過去供應鏈約束有第一手經驗的放射性藥物老手。POINT在放射性藥物領域取得成功的戰略包括將供應鏈中盡可能多的步驟內部化。

POINT Biopharma首席執行官喬·麥肯(Joe McCann)說：“可靠性被寫在我們的DNA中。POINT的平臺從一開始就以確保下一代放射性藥物的可靠交付為重點進行設計。”

POINT的主要候選藥物目前正處于轉移性去勢抵抗性前列腺癌的3期試驗中，它擁有自己的80,000平方英尺的設施，目前正在為臨床試驗提供劑量，并配備有設備，以便在時機成熟時處理大量商業訂單。

放射性藥物治療的波動性意味著一個小故障就可能導致整個供應鏈陷入混亂-最終可能導致患者無法獲得專門為他們定制的救生治療。

斯塔頓說：“放射性在第二天就消失了——周二的劑量可能需要在周三注射——這一過程甚至不能承受絲毫的延遲。”

我們只需看看諾華公司最近的倒閉就可以證明，即使是擁有自己內部制造能力的制藥巨頭也并非對放射性藥物的復雜性無動于衷。

早在五月份，諾華就在其兩個放射性配體治療生產基地——一個在意大利，一個在新澤西——暫停了Lutathera和新批準的Pluvicto的生產。近兩個月來，“制造過程中發現的潛在質量問題”阻止了諾華在美國和加拿大的交付，并使臨床試驗急劇停止。諾華后來宣布擴建這兩座工廠，并計劃在印第安納州新建一座放射性配體制造廠，該廠將于2023年投入運營。

該領域的大小公司都意識到供應鏈中最重要的一個方面是冗余。

哈丁說: “你需要完全鎖定供應鏈的復雜性，才能正確地做到這一點。這個游戲的名字叫冗余——你需要系統就位，以防任何事情發生。

力量之源

醫用同位素是放射性藥物破壞腫瘤的力量之源，是供應鏈中至關重要的一環。

為了創造這些現代療法-麥肯恰當地將其描述為“癌癥尋找導彈”-放射性同位素與細胞靶向分子相連，如單克隆抗體、小分子或肽。當注入體內時，放射性同位素被輸送到腫瘤中，釋放出高能粒子，破壞腫瘤細胞的DNA，殺死細胞。

雖然已知的放射性同位素有數千種，但并不是所有的都適合用于治療-選擇正確的同位素是放射性藥物成功的關鍵。

“利用最好的同位素來完成這項工作是目前的核心理念，”McCann說。

根據McCann的說法，有一組被稱為“金鳳花特性”的特性使得放射性同位素可以有效地用于治療。同位素必須：可商購，具有醫學上有用的半衰期，具有適合治療的發射類型，并顯示出適當的能量轉移-這意味著與從細胞核釋放的粒子相關的能量將損害腫瘤細胞。

藥物開發人員只剩下一小部分理想的治療用同位素——大約六種。

镥-177是β發射體，這意味著它以帶負電的β粒子的形式發射輻射，目前在臨床試驗中占有最大份額。兩種諾華公司批準的藥物，

Lutathera和Pluvicto也依賴于镥。但镥并不是鎮上唯一的選擇——α輻射源錒-225的治療效果也吸引了臨床關注。

這些更現代的同位素工作更安全，更容易輸送給患者，主要是因為它們發射的伽馬輻射水平更低。在自然放射性衰變過程中，除了α和/或β粒子外，一些同位素還發射伽馬射線。伽馬輻射是目前已知的最具穿透性的一種能量，因為它可以直接穿透人體，所以可以說是最危險的。對他們不利的是，早期的放射性先驅，包括貝克勒爾和居里夫婦，在沒有采取保護措施的情況下處理高水平的伽馬輻射。

目前用于治療的大多數放射性同位素都是在核反應堆中使用中子活化生產的。放射性同位素供應商從世界各地的幾個核反應堆中獲取同位素。根據世界核協會的數據，這些反應堆中的大多數都已超過50年，這意味著它們仍有發生故障并暫時離線的風險。

某些同位素的日益普及，再加上核反應堆數量有限，以及制造放射性同位素所需的超稀有輸入材料和復雜的凈化過程，意味著同位素供應一直是放射性制藥行業的首要考慮。

“每種同位素的供應鏈都不同。目前，錒-225的需求量很大，但供應一直無法跟上。許多公司正在努力擴大供應，但他們距離大幅縮小這一供需缺口還有2-3年的時間，”Staton說。

醫用同位素行業已經開始行動，并正在努力開發更高效的生產方法，以及改進的反應堆和凈化技術。新的供應商，如法馬通和Kinectrics之間的加拿大合資企業Isogen，正在啟動以加強供應。

哈丁說：“每個人都意識到這是一個主要的限制，所以所有這些新的同位素供應公司都會上網來滿足這些需求。如果你看看預測，我認為該行業將在未來五年內解決镥和錒的供應問題。”

葛蘭素史克Bexxar的放射性同位素碘-131來自加拿大供應商MDS Nordion。北歐依賴安大略省一座老化的核反應堆，該反應堆曾一度關閉一年多。8更糟糕的是，Bexxar的同位素供應不止一次被暴風雪破壞。1

牢記這些過去的小故障，POINT不愿意冒同位素短缺的風險，并將其自力更生的理念延伸到同位素供應鏈。該公司正在建設內部生產镥-177的能力，以確保供應彈性，同時減少運輸過程中因衰變造成的同位素損失。

有目標的未來

雖然放射性藥物的夢想要廣泛得多，但目前，治療學的應用僅限于某些類型的癌癥。

在美國，上市的產品針對兩種流行的適應癥：神經內分泌腫瘤(Progenics的Azedra和諾華的Lutathera)和轉移性去勢抵抗前列腺癌(拜耳的Xofigo和諾華公司的Pluvicto)。Zevalin和Bexxar在美國已不再可用，它們都被批準用于非霍奇金淋巴瘤——另一個放射性藥物已經取得成功的領域。

巴拉引用了最近的Trialtrove數據，指出在放射藥物研究最多的20個適應癥中，有19個是在腫瘤學領域(唯一的例外是中樞神經系統疾病的疼痛緩解)。大多數試驗集中于非霍奇金淋巴瘤和前列腺癌。

前列腺癌一直是一個受歡迎的靶點，因為其癌細胞具有高前列腺特異性膜抗原(PSMA)水平。約95%的這種蛋白質存在于前列腺細胞表面。PSMA的外部位置以及它在絕大多數前列腺癌中過度表達，但在正常組織中非常有限的事實，使其成為放射性藥物治療的理想選擇。

前列腺癌是男性中第二常見的癌癥，全球每年估計有140萬人被確診。如果放射性藥物成為醫療標準，潛在市場是廣闊的。

在患者的前列腺癌對化療等其他抗癌治療無效后，目前正在使用經批準的藥物，如Pluvicto。未來的希望是能夠在疾病周期的早期應用放射性藥物，也許是在前列腺癌轉移之前——測試這一點的試驗已經在進行中。

雖然前列腺癌目前是一種流行的適應癥，但從理論上講，這些靶向治療可以應用于幾乎所有的惡性腫瘤-幾家公司已經著手證明該技術的泛癌癥潛力。

泛癌癥臨床試驗，如POINT的FRONTIER試驗和Clovis的LuMIERE試驗，可以提供突破，將放射性藥物應用于各種高劑量適應癥-無論是作為單一治療還是與其他治療相結合。

McCann說：“來自POINT前沿試驗的PNT6555等候選藥物可以成倍增加從放射性藥物中受益的患者數量。”。

POINT和Clovis都在研究針對成纖維細胞激活蛋白(FAP)的治療方法。FAP在大多數癌癥類型中發現的癌癥相關成纖維細胞中高度表達，使其成為廣泛腫瘤的合適靶點。

POINT的1期前沿試驗于今年夏天開始，將評估管道療法[Lu-177]-PNT6555在五種FAP-嗜好癌癥適應癥患者中的應用：結腸直腸癌、胰腺癌、食管癌、黑色素瘤和軟組織肉瘤。

在一個每年有1000多萬人死于癌癥的世界上，放射性治療藥物有望為普通癌癥的治療提供另一種強大的選擇，也為歷史上對其他類型治療具有耐藥性的癌癥帶來新的希望。

McCann說：“在其存在的大部分時間里，治療性放射性藥物僅限于小的孤兒適應癥。將輻射直接傳送到多種癌癥的能力可能會徹底改變癌癥治療模式。”