近年來，大分割在外照射治療(EBRT)中應(yīng)用越來越廣，可以減少治療時間和治療成本。質(zhì)子治療(PT)資源有限，截止2021年全球有99個質(zhì)子設(shè)施在運行，大分割能增加接受PT的患者數(shù)量。發(fā)表在Cancers (Basel)上的一篇回顧《大分割在質(zhì)子治療中的應(yīng)用》收錄了超過50篇已發(fā)表的關(guān)于大分割和PT臨床結(jié)果的文獻，討論大分割PT的臨床數(shù)據(jù)和放射生物學(xué)。

顱內(nèi)腫瘤

2001年，Vernimmen等人報道了治療23例顱底腦膜瘤患者的經(jīng)驗。23例患者中有18例接受了3次大分割治療，而5例患者接受了16次或更多次的治療。大分割方案中的平均國際輻射單位與測量委員會(ICRU)參考劑量為20.3 Gy (RBE)，而更多分割方案中的ICRU參考劑量范圍從27次分割的54 Gy (RBE) 到16次分割的61.6 Gy (RBE)。大分割方案的平均目標體積為15.6 cm3。在大分割隊列中，18例患者中有16例(89%)保持臨床穩(wěn)定或改善，有2例(11%)惡化。88%的患者實現(xiàn)了放射學(xué)控制，而2例患者出現(xiàn)了邊緣性失敗。大分割PT可有效且安全地控制大型和復(fù)雜形狀的顱骨腦膜瘤。不同分割方案中，腦膜瘤的α/β值為3.7 Gy，表明存在低α/β的情況。該小組還報告了立體定向質(zhì)子放射治療聽神經(jīng)瘤的長期結(jié)果。在這項研究中，51例患者在26 Gy (RBE)的3個分割方案中接受了大分割治療，并至少隨訪了兩年。五年結(jié)果顯示，局部控制率為98%，聽力保留率為42%，面神經(jīng)保留率為90.5%，三叉神經(jīng)保留率為93%。結(jié)論為大分割PT可為患有大型、不可手術(shù)的聽神經(jīng)瘤患者提供長期控制，并且副作用最小。

Ryttlefors等人報道了顱內(nèi)良性腦膜瘤使用大分割PT后的長期腫瘤控制結(jié)果。治療方案由每次分割6 Gy (RBE)組成，總劑量為24 Gy (RBE)。19例患者中有17例(89%)經(jīng)歷了腫瘤生長停滯，與接受常規(guī)分割治療的患者相當(vs. 98%)。隊列中的1例患者腦干出現(xiàn)水腫，提示晚期治療引起的毒性。作者認為大分割PT晚期并發(fā)癥的風險似乎與傳統(tǒng)分割相似，但這需要在更大的隊列中進行驗證。

2014年，Kim等人報道了一項確定脊索瘤使用PSPT最佳分割方案的調(diào)查。雖然20例患者的總劑量不同，但每次劑量保持恒定為2.4 Gy (RBE)。在總劑量超過70 Gy (RBE)的患者中觀察到了良好的5年控制率，接受超過1束射線的患者中沒有報告嚴重的皮膚毒性。作者沒有報告任何其他毒性事件。

Vlachogiannis等人報道了他們使用PSPT治療170例WHOⅠ級腦膜瘤患者的經(jīng)驗，該方案采用每次分割5 Gy (RBE)或6 Gy (RBE)的大分割方案。5年和10年精算無進展生存率分別為93%和85%。16例患者(9.4%)出現(xiàn)了與放射相關(guān)的并發(fā)癥，其中垂體功能不全最常見。前顱窩腫瘤是顯著增加并發(fā)癥風險的唯一因素，并表明PT特別適合腫瘤較大的WHOⅠ級腦膜瘤。

Cao等人提出了一項劑量學(xué)研究，比較不同的大分割立體定向放射治療技術(shù)治療直徑>3 cm的顱內(nèi)腫瘤。使用伽瑪?shù)丁⑸洳ǖ丁⒎沁m形弧VMAT、適形弧VMAT、被動散射PT和調(diào)強PT生成治療計劃。接近危及器官的大型和不規(guī)則形狀的靶區(qū)容積，PT是先進光子技術(shù)的理想替代方案，但這應(yīng)該根據(jù)具體情況進行評估。表4總結(jié)報道大分割PT治療顱內(nèi)腫瘤的臨床結(jié)果。

表4.大分割PT治療顱內(nèi)腫瘤的臨床結(jié)果

乳腺癌

Kim等人報道了一項2期試驗，該試驗以3 Gy (RBE)的日劑量對整個乳房進行加速、大分割全乳照射，然后分3次分割進行9 Gy (RBE)的瘤床推量。該研究包括276例患者(pT1-2和pN0-1a)。中位隨訪時間為57個月，5年局部復(fù)發(fā)率為1.4%，無病生存率為97.4%。隨訪期間未報告3級皮膚毒性。

Smith等人報道了乳房切除術(shù)后即刻乳房重建后PBS PT的重建結(jié)果和并發(fā)癥的預(yù)測因素。在一項針對51例女性患者的研究中，37例(73%)接受了常規(guī)分割(25次分割，中位數(shù)為50 Gy)，而14例(27%)接受了大分割(15次分割，中位數(shù)為40.5 Gy)。在受照射的乳房中，大分割與重建失敗顯著相關(guān)，乳房重建后需要最佳的劑量分割。

Mutter等人在一項隨機試驗中報道了一項基于RBE的異質(zhì)生物劑量限制臂叢神經(jīng)的初步經(jīng)驗，該隨機試驗比較乳房切除術(shù)后采用常規(guī)與大分割PBS PT的效果。生物劑量假定RBE和劑量平均LET之間存在線性關(guān)系。在引入臂叢神經(jīng)的生物劑量限制后，臂叢神經(jīng)的平均物理劑量降低了。該研究比較對臂叢神經(jīng)使用和不使用生物劑量限制的患者的3個月手臂癥狀。需要進一步的隨訪才能得出結(jié)論性結(jié)果。表5總結(jié)報道大分割PT治療乳腺癌的臨床結(jié)果。

表5.大分割PT治療乳腺癌的臨床結(jié)果

其他癌癥

自2017年以來，已經(jīng)報道了一些大分割PT的單一案例研究。Seidensaal等人發(fā)表了一項研究方案，比較大分割PT與碳離子治療腹膜后軟組織肉瘤新輔助照射的結(jié)果。Nam等人報道了他們在鼻咽癌中度大分割再照射方面的經(jīng)驗，小部分患者將PT作為治療的一部分。Yang等人評估中度大分割質(zhì)子顱脊髓照射對軟腦膜轉(zhuǎn)移瘤的毒性。最終結(jié)論為大分割PT對這些患者來說是一種安全的治療選擇。

結(jié)論

大分割已越來越多地用于X射線EBRT，大分割應(yīng)用于PT能夠更好地保留健康組織。在過去五年中，已報道了36項涉及大分割PT的臨床隨訪數(shù)據(jù)，占目前報道數(shù)據(jù)總數(shù)的60%以上。這表明人們對PT大分割領(lǐng)域的興趣日益濃厚，其中最常見報道的解剖部位是肺、前列腺和肝臟。當前報告數(shù)據(jù)的結(jié)果表明，在許多情況下，大分割PT可以很好地耐受。

對于前列腺癌和肝癌患者，已經(jīng)研究了高達7.6 Gy (RBE)的每次分割劑量。報告結(jié)果是大分割耐受性良好，標準患者和大分割患者的不良事件發(fā)生率相似。在肺癌患者中，已報道每次分割的劑量高達16 Gy (RBE)。同樣，研究報道稱，大分割的耐受性良好。即使在每次分割16 Gy (RBE)的高劑量下，也只能觀察到低肺毒性，這歸因于PT對周圍肺的累積劑量減少。

大分割PT更具成本效益，并可提高PT對更多患者的可及性。仍然需要未來的臨床試驗來確定許多解剖部位的最佳分割方案。所有腫瘤治療中報道的大多數(shù)結(jié)果都涉及PS，但是隨著PBS使用增加，可能會改善患者結(jié)果。此外，需要進一步研究以減少PT的RBE不確定性。