方法

本文為敘述性綜述。使用PubMed搜索“質(zhì)子治療”和“胰腺癌”的文獻(xiàn)，檢索結(jié)果按標(biāo)題和摘要進(jìn)行掃描，并納入相關(guān)文章。為了確保全面性，還掃描了每篇選定文章的參考文獻(xiàn)和“被引”論文列表。沒(méi)有應(yīng)用特定的排除標(biāo)準(zhǔn)，并且納入了所有原始研究文章，包括同行評(píng)審的論文和會(huì)議/海報(bào)摘要。從Clinicaltrials.gov在“狀況或疾病”項(xiàng)使用“胰腺癌”，在“其他方面”項(xiàng)使用“質(zhì)子治療”搜索前瞻性研究。納入劑量數(shù)據(jù)、臨床數(shù)據(jù)和前瞻性試驗(yàn)，分別分析質(zhì)子治療在胰腺癌治療中的應(yīng)用及進(jìn)展。

劑量數(shù)據(jù)

與3D-CRT和IMRT相比，在不能手術(shù)切除的胰腺癌中，照射劑量為50 Gy和額外增加20 Gy劑量時(shí)，點(diǎn)掃描質(zhì)子治療可改善適形性和劑量均勻性，而發(fā)病率沒(méi)有增加。質(zhì)子與3D-CRT比較，OAR劑量減少，最明顯部位是左腎和脊髓。隨著劑量加大到72 Gy和計(jì)劃靶區(qū)體積(PTV)虛擬轉(zhuǎn)換到胰腺內(nèi)的11個(gè)不同位置，質(zhì)子在正常組織劑量保留方面優(yōu)于光子，特別是腫瘤位于后方時(shí)。

質(zhì)子治療在胰腺癌新輔助治療中的應(yīng)用研究表明，質(zhì)子治療的大分割方案(5 CGE×5次)是可行的。質(zhì)子治療和IMRT計(jì)劃使靶區(qū)覆蓋50.4 Gy時(shí)，質(zhì)子治療可更好地保護(hù)OAR，小腸(15.4% vs. 47.0%，p=0.0156)和胃(2.3% vs. 20.0%，p=0.0313)劑量顯著降低。

質(zhì)子治療應(yīng)用于不可切除的胰腺癌時(shí)。與IMRT相比，質(zhì)子治療減少了對(duì)腎臟、肝臟和脊髓，以及胃、十二指腸和小腸的照射暴露。值得注意的是，最后三個(gè)OAR暴露的減少僅適用于低劑量區(qū)域(V20Gy，p<0.01)，而中高區(qū)域的劑量實(shí)際上增加了(胃部IMRT V45Gy為3.9%，而質(zhì)子雙散射和筆形束掃描(PBS)的V45Gy分別為5.8%和4.5%，p<0.05)。

質(zhì)子治療使用不同計(jì)劃技術(shù)時(shí)。使用調(diào)制掃描技術(shù)計(jì)劃的質(zhì)子治療比使用被動(dòng)散射質(zhì)子治療更能減少OAR劑量，且兩種質(zhì)子技術(shù)都優(yōu)于基于光子的計(jì)劃(IMRT，體積調(diào)制弧治療和3D-CRT)。與雙散射相比，PBS顯示出劑量學(xué)優(yōu)勢(shì)，有較好的靶區(qū)適形性，并可減少OAR劑量，包括腸道和脊髓(0.1 cc腸道空間的中位劑量為61 Gy(RBE) vs. 62.6 Gy(RBE)，p=0.001)。

胰腺的靶區(qū)劑量容易受多種因素影響。其中之一是大腸內(nèi)容物變化，當(dāng)腸道充滿氣體時(shí)，臨床靶區(qū)體積(CTV)覆蓋率和脊髓劑量會(huì)發(fā)生顯著變化;另一個(gè)重要因素是腫瘤分次間運(yùn)動(dòng)，在質(zhì)子和光子計(jì)劃比較中，靶區(qū)覆蓋率顯著降低。為了減輕這種影響，德國(guó)癌癥研究中心的團(tuán)隊(duì)建議使用4D-MRI進(jìn)行規(guī)劃以及門控和28天分割進(jìn)行治療。這些變化在28個(gè)分次時(shí)顯著改善。在大分割治療的情況下，例如立體定向體質(zhì)子治療(SBPT)可減少腫瘤運(yùn)動(dòng)變化。

在單野或多野非魯棒優(yōu)化(SFO/MFO)之后，靶區(qū)覆蓋和正常組織劑量保留都受到范圍不確定性和運(yùn)動(dòng)的影響，并且它們之間的最佳折中方法在SFO計(jì)劃中使用6 mm光斑尺寸和5 mm優(yōu)化靶區(qū)體積(OTV)擴(kuò)展。

質(zhì)子治療的有限范圍是一把雙刃劍。一方面，它為器官保護(hù)提供了急劇的劑量下降和零出射劑量;另一方面，它的束流遠(yuǎn)端受到范圍不確定性和生物增強(qiáng)效應(yīng)的影響，導(dǎo)致靶區(qū)和遠(yuǎn)端器官劑量測(cè)量出現(xiàn)偏差。如果管理不當(dāng)，射程不確定性可能會(huì)導(dǎo)致靶區(qū)覆蓋損失(低于射程)或場(chǎng)地遠(yuǎn)端的OAR劑量過(guò)大(超射程)。考慮到束流路徑的異質(zhì)性，并且通常會(huì)計(jì)算水當(dāng)量束流路徑長(zhǎng)度3%~5%的額外邊際，可減少規(guī)劃和范圍的不確定性，并進(jìn)一步優(yōu)化靶區(qū)遠(yuǎn)端器官的劑量。在胰腺癌患者的4DCT評(píng)估中經(jīng)常觀察到由呼吸運(yùn)動(dòng)和日常解剖結(jié)構(gòu)變化引起的束流路徑變化。應(yīng)特別注意減少質(zhì)子治療中的距離不確定性余量，尤其是在涉及移動(dòng)靶區(qū)和/或不穩(wěn)定束流路徑的情況下。

研究表明，通過(guò)注射間隔凝膠可以增加腫瘤和腸道之間的分離，減少胰腺癌患者的腸道劑量。4D動(dòng)態(tài)CT、相對(duì)生物有效性(RBE)增強(qiáng)計(jì)劃和IMPT線性能量轉(zhuǎn)移(LET)引導(dǎo)優(yōu)化都可以提高質(zhì)子治療對(duì)腫瘤運(yùn)動(dòng)的魯棒性。

臨床數(shù)據(jù)

考慮到范圍不確定性、腫瘤運(yùn)動(dòng)不確定性以及胰腺腫瘤與周圍OAR(主要是腸道)非常接近，質(zhì)子治療計(jì)劃的臨床實(shí)施具有挑戰(zhàn)性。圖1總結(jié)了質(zhì)子治療在胰腺癌治療中的臨床研究時(shí)間表。為了降低OAR毒性并提高腫瘤接受的劑量，可在腫瘤和胃腸道之間放置填充物。

圖1. 使用質(zhì)子治療胰腺癌的臨床研究時(shí)間表

質(zhì)子治療用于輔助治療耐受性較好，可以提供良好的局部控制。在局部復(fù)發(fā)并隨后接受質(zhì)子治療的30例患者中，有23例患者出現(xiàn)進(jìn)展，局部復(fù)發(fā)9例。中位局部無(wú)進(jìn)展生存期(LPFS)為41.2個(gè)月，明顯長(zhǎng)于12.3個(gè)月的平均PFS。對(duì)復(fù)發(fā)性胰腺癌進(jìn)行再照射研究中，至少3個(gè)月前接受過(guò)質(zhì)子治療的15例患者再次接受質(zhì)子治療以治療局部復(fù)發(fā)的胰腺腫瘤，再照射耐受性良好，急性3+級(jí)毒性發(fā)生率為13%，1年OS和LPFS分別為67%和72%。值得注意的是，同時(shí)接受化療和質(zhì)子再照射的患者的中位生存期高于未接受化療的患者。

在幾項(xiàng)研究中評(píng)估了質(zhì)子治療劑量和同步整合加量(SIB)的可行性，較高的放射劑量與較高的總體生存率(p=0.015)和局部控制(p=0.023)相關(guān)。沒(méi)有報(bào)告嚴(yán)重的胃腸道毒性。接受誘導(dǎo)化療患者中位總生存期顯著更高(21.6個(gè)月 vs. 16.7個(gè)月，p=0.031)。

雖然有幾項(xiàng)研究調(diào)查了質(zhì)子治療在胰腺癌治療中的作用，但很少有人將其與光子治療進(jìn)行比較。雖然質(zhì)子計(jì)劃導(dǎo)致胃接受的劑量要少得多，但它們并未導(dǎo)致3級(jí)急性胃腸道毒性發(fā)生率(8%與24%，p=0.36)。來(lái)自同一機(jī)構(gòu)的研究人員進(jìn)行的另一項(xiàng)比較，納入了更多患者，包含105例接受輔助放化療患者的回顧性研究，卻顯示了相似的結(jié)果，接受質(zhì)子治療的患者急性3級(jí)胃腸道毒性發(fā)生率為5%，接受光子治療的患者為18%(p=0.079)。質(zhì)子組平均住院次數(shù)也沒(méi)有顯著降低(0.95次vs. 1.31次，p=0.276)，總體生存率沒(méi)有差異。目前，還不清楚真正該減少多少，或者應(yīng)該納入多少例患者，才能使檢測(cè)結(jié)果具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。表1總結(jié)并比較質(zhì)子和光子治療胰腺癌的研究。

表1. 質(zhì)子與光子治療胰腺癌相關(guān)結(jié)果和毒性研究總結(jié)

前瞻性試驗(yàn)

目前，確實(shí)比較質(zhì)子和光子模式治療胰腺癌的隨機(jī)試驗(yàn)，也沒(méi)有此類試驗(yàn)正在進(jìn)行，僅有幾個(gè)I/II期單臂試驗(yàn)。質(zhì)子協(xié)作組目前正在評(píng)估接受化療質(zhì)子治療的臨界可切除、可切除或不可切除腫瘤患者的總體生存率，這些患者在選擇性淋巴結(jié)照射的劑量增加。圖2總結(jié)關(guān)于質(zhì)子治療在胰腺癌治療中的研究，按其特殊重點(diǎn)和發(fā)表時(shí)間進(jìn)行分層。

圖2. 質(zhì)子治療胰腺癌的研究，按其特別關(guān)注點(diǎn)和發(fā)表時(shí)間分層

結(jié)論

質(zhì)子治療在胰腺癌中的應(yīng)用(無(wú)論是劑量學(xué)還是臨床應(yīng)用)，已從可切除病灶的新輔助放化療到不可切除病灶的明確管理。迄今為止，并沒(méi)有隨機(jī)比較數(shù)據(jù)顯示質(zhì)子和光子照射在腫瘤學(xué)結(jié)果或毒性方面的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。還需要進(jìn)一步的研究來(lái)優(yōu)化分割方案和同步化療。