我最欣賞所謂的由醫(yī)生科學(xué)家出身的生物制藥公司 CEO 的一件事是他們與模式無關(guān)、解決問題的天性。這是一個軼事觀察，但根據(jù)我的經(jīng)驗，他們最有可能建立多模式管道。他們最有可能追求針對患者的精準(zhǔn)醫(yī)療。他們最有可能結(jié)合組合療法，從各自的部分中提取最佳屬性，以增加患者療效的可能性。
Convergent Therapeutics 的一位醫(yī)學(xué)博士、首席執(zhí)行官、首席營銷官兼聯(lián)合創(chuàng)始人 Philip Kantoff 就是這種情況。
Philip Kantoff, MD, CEO, CMO, & Co-Founder, Convergent Therapeutics
作為布朗大學(xué)醫(yī)學(xué)院培訓(xùn)的醫(yī)學(xué)博士，Kantoff 博士在 Dana Farber 癌癥研究所負(fù)責(zé)泌尿生殖腫瘤學(xué)項目和實體腫瘤腫瘤學(xué)部門數(shù)十年。他在紀(jì)念斯隆凱特琳癌癥中心擔(dān)任醫(yī)學(xué)主席近六年。自 2015 年以來，他一直是哈佛醫(yī)學(xué)院的名譽(yù)教授。他專注于泌尿生殖系統(tǒng)癌癥，更具體地說，是前列腺癌，在他所治療的數(shù)千名患者的治療護(hù)理中發(fā)揮了重要作用，并對數(shù)十萬更多患者的治療產(chǎn)生了影響。
一年前，Kantoff 博士共同創(chuàng)立了 Convergent Therapeutics。該公司的綽號與其治療方法相符。Convergent 是一家臨床階段的公司，探索一種獨(dú)特的生物制劑組合，包括用于治療前列腺癌的放射性抗體和放射性配體，其愿景是擴(kuò)展到泌尿道以外。
Alex Brown，首席運(yùn)營官，Convergent Therapeutics
Convergent 的首席運(yùn)營官是 Alex Brown，他是一個謙遜的人，當(dāng)被問及他的背景故事時，他的回答非常低調(diào)，“過去 25 年我一直從事腫瘤藥物開發(fā)行業(yè)。” 的確，他有。他曾擔(dān)任賽諾菲全球腫瘤學(xué)新產(chǎn)品規(guī)劃負(fù)責(zé)人，在默克-輝瑞公司擔(dān)任多個高級開發(fā)和營銷職位，并在 EMD Serono 指導(dǎo)了許多產(chǎn)品項目。在這些年里，他共同參與了 BAVENCIO (avelumab)、ICLUSIG (ponatinib)、ALUNBRIG (brigatinib) 和 JEVTANA (cabazitaxel) 的商業(yè)化和市場成功。
我最近有幸與 Kantoff 博士和 Brown 交談，了解 Convergent 在生物放射性藥物領(lǐng)域所做的工作。
前列腺癌的多方面方法
前列腺癌是男性最常見的癌癥，每年在美國導(dǎo)致約 35,000 人死亡，是全球的 10 倍。它是男性癌癥死亡的第二大常見原因。雖然過去十年在前列腺癌治療領(lǐng)域取得了進(jìn)展，但晚期前列腺癌的護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)可以延長生命，但不能治愈。
一種這樣的護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)是放射治療，它將來自體外直線加速器的強(qiáng)烈輻射束聚焦在癌癥腫瘤上，以殺死癌細(xì)胞、縮小腫瘤并提供姑息治療。另一方面，放射性藥物通過放射性同位素在全身靜脈內(nèi)和全身輸送輻射。Kantoff 博士說，迄今為止，批準(zhǔn)的放射性藥物在商業(yè)上的成功有限。但他表示，最近的進(jìn)展正在激發(fā)該領(lǐng)域的新熱情。“將放射性同位素與小分子或抗體連接起來的連接器技術(shù)已經(jīng)變得更好，可用的放射性同位素本身也是如此，”他說。
Convergent 對一種名為 Actinium-225 的放射性同位素特別感興趣，這是一種強(qiáng)大的 α 發(fā)射器，它的傳播距離不如 β 發(fā)射器，半衰期為 10 天，因此適用于前列腺癌等適應(yīng)癥的靶向放射治療。
今年春天，諾華公司的一種前列腺癌放射性配體獲得了 FDA 的批準(zhǔn)。Pluvicto (Lu-PSMA-617) 是一種吸引到前列腺癌細(xì)胞表面的小肽，其中前列腺特異性膜抗原 (PSMA) 在前列腺癌細(xì)胞中的表達(dá)比在正常細(xì)胞中更豐富。它與β發(fā)射器Lutetium-177相連。“在 Convergent，我們正在研究一種稍微不同的策略——一種抗體，它是一種更大的分子，具有更高的特異性和親和力——附著在 α 發(fā)射體 Actinium 225 上，”Kantoff 博士說。
與 Pluvicto 一樣，Convergent 的候選人 CONV01-a 是針對 PSMA 的。Kantoff 博士說，在一項針對晚期前列腺癌男性(包括已經(jīng)接受 Pluvicto 治療的男性)的單次劑量遞增研究中，它顯示出積極的活性。“因為它是一種抗體，或者因為它是一種α粒子，或者兩者兼而有之，所以它更活躍，”他說。“我們最初的策略是在前列腺癌的臨床范圍內(nèi)開發(fā)抗體 Actinium，該抗體具有極好的耐受性，具有廣泛的治療窗口，并表現(xiàn)出最小的毒性，并最終在不同適應(yīng)癥中獲得抗體/Actinium 分子的批準(zhǔn)。前列腺癌。”
地平線上的發(fā)展新潮
與唯一一家從事無線電(生物)制藥的新興生物制藥公司相去甚遠(yuǎn)。正如布朗所說，“很多人都在向冰球滑冰”，原因是先前確定的有關(guān)改進(jìn)連接器技術(shù)和放射性同位素的原因。材料供應(yīng)也是一大亮點(diǎn)。盡管該行業(yè)的大部分企業(yè)都在為供應(yīng)鏈短缺而苦苦掙扎，但 Kantoff 博士預(yù)計，錒 225 等放射性同位素的供應(yīng)將很快開放。“我認(rèn)為我們將在未來 12 到 24 個月內(nèi)看到現(xiàn)成的供應(yīng)，”他說。“Actinium 225 目前由能源部供應(yīng)，但需求正在推動供應(yīng)商市場的擴(kuò)大。” 為此，在 Brown 的精心策劃下，Convergent 與兩家這樣的供應(yīng)商 IONETIX 和 NorthStar Medical Radioisotopes 簽署了今年春天的供應(yīng)協(xié)議。
一種不太復(fù)雜的聯(lián)合療法制造模式
布朗認(rèn)為，可制造性是 Convergent 領(lǐng)域的先行者的主要優(yōu)勢。“與您在 ADC 開發(fā)中看到的相比，放射性抗體開發(fā)和制造所涉及的復(fù)雜性肯定要少，”他說。我研究過的一些更復(fù)雜的 ADC 需要多個制造設(shè)施和冗長的流程才能最終得到純化的產(chǎn)品。制造這些產(chǎn)品有時非常密集。”
相比之下，放射性同位素/抗體組合不需要發(fā)明新的捕鼠器。“我們并沒有試圖改進(jìn)這個等式的生物學(xué)部分。在我們的案例中，PSMA 抗體已在多項臨床試驗中得到充分驗證，是同類最佳的，”Brown 說。
組合的另一半(放射性同位素)的 10 天“保質(zhì)期”提供了另一個臨床復(fù)雜性優(yōu)勢。雖然這需要以“及時”的方式仔細(xì)管理原材料到管理的連續(xù)性，但布朗說美國的無線電成像市場已經(jīng)成熟。“該領(lǐng)域非常熟悉運(yùn)輸放射性成像材料以每天進(jìn)行數(shù)十萬次 MRI、CT 和 PET 掃描，這些試劑的半衰期可以在一天甚至幾小時內(nèi)測量，”他說，并指出到可以勝任任務(wù)的先例基礎(chǔ)設(shè)施。
“Cardinal Health 可能是美國市場上最大的專業(yè)腫瘤學(xué)分銷商，它已經(jīng)介入開發(fā)端到端解決方案，利用他們提供此類藥物和試劑的經(jīng)驗，”布朗說。“這只是插入那條陳舊的路徑的問題。”
為什么放射性藥物有這么大的希望
腫瘤學(xué)護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)的有效性提供了自己的真實證據(jù)。一些患者因化療、放療、靶向治療和免疫治療而出現(xiàn)緩解。其他人沒有。許多人在此過程中死亡。但人們普遍認(rèn)為，只要劑量和指導(dǎo)正確，輻射每次都會殺死癌癥。30 多年來，研究人員一直致力于解決“正確同位素”問題。坎托夫博士和布朗認(rèn)為它即將到來。“我認(rèn)為我們將在幾年內(nèi)獲得批準(zhǔn)的產(chǎn)品，”Kantoff 博士說。“我的整個職業(yè)生涯都在研究臨床數(shù)據(jù)，要么說‘這里什么都沒有’，要么說‘這很好。大多數(shù)時候，“這里什么都沒有”。但這真的很好。”
當(dāng)被問及“真正好”的樣子時，Kantoff 博士自信地引用了升級研究數(shù)據(jù)，這些數(shù)據(jù)表明，一劑后有 45% 的患者反應(yīng)，多劑后有 70% 至 90% 的反應(yīng)。“我相信，如果我們在正確的患者群體中進(jìn)行正確的實驗，我們將首先對前列腺癌患者產(chǎn)生巨大的影響，然后是那些患有更廣泛癌癥的患者。”
在前列腺癌中，Convergent 的目標(biāo)是將治療模式從關(guān)注晚期疾病轉(zhuǎn)變?yōu)樽R別患有微觀轉(zhuǎn)移性癌癥的患者，Kantoff 博士說，α 發(fā)射器在治療方面特別有效。進(jìn)一步的跡象尚未披露，但對話是活躍的。
與此同時，當(dāng)我隨便提到我祖父患有前列腺癌時，Kantoff 博士又回到了醫(yī)生模式。隨后的咨詢包括一些保證，即大多數(shù)前列腺癌發(fā)生在沒有家族史的男性身上，“但如果發(fā)生這種情況，”他說，“Convergent 將為您做好準(zhǔn)備。”
