在一項(xiàng)新的研究中，來自美國福克斯蔡斯癌癥中心和俄羅斯國立高等經(jīng)濟(jì)大學(xué)等研究機(jī)構(gòu)的研究人員報(bào)告了一種殺死難以治療的癌癥的新方法。這些腫瘤抵制目前的免疫療法，包括那些使用免疫檢查點(diǎn)阻斷抗體的免疫療法。相關(guān)研究結(jié)果于2022年5月25日在線發(fā)表在Nature期刊上，論文標(biāo)題為“ADAR1 masks the cancer immunotherapeutic promise of ZBP1-driven necroptosis”。
Zα結(jié)構(gòu)域最初是由論文共同通訊作者、俄羅斯國立高等經(jīng)濟(jì)大學(xué)的Alan Herbert博士發(fā)現(xiàn)的。ADAR1 的Zα結(jié)構(gòu)域關(guān)閉了自身免疫反應(yīng)，而ZBP1的Zα結(jié)構(gòu)域激活了殺死病毒感染細(xì)胞的途徑，正如論文共同通訊作者、福克斯蔡斯癌癥中心的Sid Balachandran博士先前發(fā)現(xiàn)的那樣。ADAR1和ZBP1之間的相互作用決定了腫瘤細(xì)胞是生還是死。
AADR1和ZBP1在炎癥期間都被干擾素誘導(dǎo)。它們通常不存在于正常細(xì)胞中。這兩種蛋白在腫瘤中也有表達(dá)，特別是在稱為成纖維細(xì)胞的正常細(xì)胞中，癌細(xì)胞強(qiáng)迫成纖維細(xì)胞支持它們的生長。通常而言，腫瘤依靠ADAR1來抑制殺死它們的細(xì)胞死亡途徑。
這些作者發(fā)現(xiàn)了一種小分子：CBL0137，它可以繞過ADAR1的抑制，通過ZBP1直接激活腫瘤細(xì)胞死亡。該藥物的作用與導(dǎo)致癌癥的突變無關(guān)。它誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡形式具有高度的免疫原性。這種作用破壞了支持腫瘤生長的成纖維細(xì)胞。通過這樣做，該藥物增強(qiáng)了使用靶向PD-1的免疫檢查點(diǎn)阻斷抗體的免疫療法的有效性。該藥物是curaxin家族的成員，因另一個(gè)目的而被引入臨床試驗(yàn)。該化合物在1期臨床試驗(yàn)中已被證明是安全的，但仍需要進(jìn)一步研究以證實(shí)它與抗PD1抗體一起的臨床使用對(duì)治療癌癥有好處。
Adar剔除后的Z-RNA積累，圖片來自Nature, 2022, doi:10.1038/s41586-022-04753-7。
Herbert博士說，“這是一個(gè)高度協(xié)作的團(tuán)隊(duì)的成果。它是我們了解替代性DNA構(gòu)象(如Z-DNA)如何在人類生物學(xué)中發(fā)揮重要作用的一個(gè)里程碑。這篇論文顯示了基礎(chǔ)研究如何能夠?qū)е滦碌暮鸵庀氩坏降闹委煼椒ā＿@個(gè)過程花了很長時(shí)間，從最初發(fā)現(xiàn)Zα結(jié)構(gòu)域開始，然后到鑒定導(dǎo)致人類遺傳疾病的Zα DNA變體。這些發(fā)現(xiàn)驗(yàn)證了Z-DNA的生物學(xué)作用。這項(xiàng)新的研究如今使我們找到了一種治療癌癥的新方法。這是一個(gè)令人高興的轉(zhuǎn)折，因?yàn)樽畛醯腪-DNA發(fā)現(xiàn)被科學(xué)界廣泛認(rèn)為沒有什么生物學(xué)意義，而且進(jìn)一步的研究工作也沒有被美國國家衛(wèi)生研究院的同行評(píng)審小組列為值得資助的對(duì)象。”
Z-DNA在正常細(xì)胞中由稱為flipons的序列形成，這些序列在生理?xiàng)l件下可以可逆地翻轉(zhuǎn)到左手構(gòu)象。這種結(jié)構(gòu)是在有史以來第一個(gè)通過X射線晶體學(xué)解析出的合成晶體中偶然發(fā)現(xiàn)的。其他類別的flipons也存在，并且極有可能在生物學(xué)中發(fā)揮重要作用。flipons是高度動(dòng)態(tài)的結(jié)構(gòu)，一直很難研究，因?yàn)榇_定它們?cè)诩?xì)胞內(nèi)的確切構(gòu)象是很有挑戰(zhàn)性的。
Herbert博士說，“這與物理學(xué)中的其他高度動(dòng)態(tài)的系統(tǒng)類似，你只能通過直接測量來找到flipons的構(gòu)象，但前提是測量行為不能使結(jié)果產(chǎn)生偏差。”
