骨髓吸出液顯示急性髓細胞性白血病。
根據(jù)發(fā)表在《自然癌癥》上的一項研究，由阿里·希拉蒂法德(Ali Shilatifard)博士，羅伯特·弗朗西斯·富希高特(Robert Francis Furchgott)教授兼生物化學和分子遺傳學教授帶領的西北醫(yī)學科學家團隊已確定了ASXL1突變與白血病發(fā)病機制有關的分子機制。
研究結果還表明，使用小分子抑制劑阻斷BAP1復合物(一種ASXL1為其編碼核心核蛋白的多蛋白復合物)可能是一種有希望的白血病靶向治療方法。
該研究的主要作者，生物化學和分子遺傳學助理教授陸望博士說：“這是首個可以使患有ASXL1突變的白血病患者受益的抑制劑。”
ASXL1是包括白血病在內的髓系惡性腫瘤中最常見的突變基因之一，并且與不良的臨床預后相關。該基因編碼一個1,084個氨基酸的核蛋白，該蛋白是BAP1復合物的核心組成部分。
但是，引起ASXL1突變進而改變BAP1活性并驅動這些疾病發(fā)展的分子機制仍在研究中。以前關于ASXL1突變在調節(jié)BAP1復雜功能中的作用的研究還不清楚。
通過開發(fā)新的抗體來識別具有癌癥特異性突變的ASXL1，研究人員證明了ASXL1中的突變實際上編碼功能獲得性蛋白。具體而言，突變的ASXL1蛋白形成與BAP1復合物結合，增強和穩(wěn)定BAP1復合物的短肽，從而激活基因表達并最終促進白血病的發(fā)展。
基于這一發(fā)現(xiàn)，研究小組與由Northwestern細胞與發(fā)育生物學教授，研究副總裁Milan Mrksich博士領導的研究人員合作，對30,000多種小分子候選物進行了高通量篩選，并確定了一流的小分子抑制劑，能夠在體外和體內抑制BAP1的活性。
通過將抑制劑應用于ASXL1突變的異種移植模型，他們發(fā)現(xiàn)阻斷BAP1活性降低了由于ASXL1突變而上調的基因的表達，最終抑制了腫瘤的進展。
Shilatifard說，這些發(fā)現(xiàn)揭示了一種用于治療白血病和其他實體瘤的潛在治療方法。該團隊目前正在開發(fā)一種抑制性化合物，該化合物將被批準在臨床環(huán)境中進行測試。
“如果BAP1活性引起癌癥，而ASXL1突變是到達那里的機制，那么ASXL1突變會導致大量實體瘤和惡性腫瘤，這種抑制劑可能適用于所有這些癌癥，希拉蒂法德(Shilatifard)也是辛普森·奎里表觀遺傳學研究所所長。
