肝癌是世界上第五大常見的惡性腫瘤，預后通常較差，目前的治療方式依腫瘤分期，患者肝功能、狀態評分，癌癥中心等決定。Molitoris教授圍繞肝癌質子治療的早期臨床經驗、前瞻性治療、比較數據/挑戰三個方面展開演講。

早期臨床經驗

Molitoris教授首先分享了日本的一項研究，回顧性分析了162例質子治療的HCC患者，包括192個病灶。大部分腫瘤大小為3~5cm(56%)，<3 cm的腫瘤占27%，>5 cm的腫瘤占17%;質子治療中位劑量為72 Gy (50~88 Gy)，中位分割劑量4.5 Gy (2.9~6 Gy);患者五年局部控制(LC)率達87%，總生存(OS)率24%，5例患者出現2級以上的毒性反應，無5級毒性反應。這項研究推動了質子治療肝癌的發展，后續一系列的研究結果表明質子治療HCC具有良好的安全性和局部控制率。

前瞻性治療

Molitoris教授分享了JCO雜志的一項單臂、II 期、多中心研究，納入來自麻省總醫院、MD安德森癌癥中心及賓夕法尼亞大學癌癥中心共92例腫瘤患者，經病理證實為肝細胞癌(HCC)或肝內膽管癌 (ICC)，多學科會診確定腫瘤病灶不可切除，Child-Turcotte-Pugh 評分 (CTP) 為A或B，ECOG評分0~2，無肝外疾病，且既往未接受過放療。外周腫瘤患者(與肝門距離超2 cm)接受的放療總劑量為 67.5 GyE，15分次;中心腫瘤患者(距肝門2 cm內)總劑量為58.05 GyE，15分次。 在83例可評估的患者(44例HCC、37例ICC、2例混合HCC/ICC)中，中位隨訪時間為19.5個月，HCC和ICC的2年LC率分別為94.8%和94.1%。8例出現局部進展的患者其放療劑量均小于60 GyE。3例患者出現3級毒性反應(4%)，表現為肝功能衰竭和腹水、胃潰瘍和膽紅素升高;無患者出現4~5級毒性反應。 Molitoris教授接著展示了其它三項前瞻性臨床研究結果，均表明質子治療的療效和安全性良好。

比較數據/挑戰

1 質子治療在HCC診療指南中的地位

2018年歐洲肝病研究學會(EASL)推薦的HCC診療指南，未提及質子治療;美國肝病研究學會(AASLD)推薦的HCC診療指南中提到立體定向放射治療(SBRT)可用于Stage A的HCC。

2 質子治療與其他放療方式的比較

質子治療 VS 經動脈化療栓塞治療

Molitoris教授分享了比較質子治療與經動脈化療栓塞治療(TACE)HCC的隨機臨床試驗，中期分析結果表明質子治療和TACE的總體生存率相似，質子治療有改善腫瘤局部控制及患者無進展生存的趨勢，質子治療后，患者住院天數明顯減少，這可能與質子治療降低了放療毒性反應有關。

質子治療 VS 射頻消融

隨后，Molitoris教授分享了一項比較質子治療與射頻消融(RFA)治療復發性HCC的隨機 III 期臨床試驗，意向治療患者(ITT)人群包括144例患者(PBT及RFA各72例)。治療過程中6例患者從PBT組改為RFA組，19例患者從RFA組改為PBT組。結果表明質子治療(n=80)與RFA(n=56) 的 2 年局部無進展生存(LPFS)率為94.8%和83.9%(p<0.001)，質子治療的3年和4年LPFS率不低于RFA。質子治療最常見的不良事件是放射性肺炎(32.5%)和白細胞計數減少(23.8%)，RFA最常見的不良事件是丙氨酸轉氨酶水平升高(96.4%)和腹痛(30.4%)。二者均無4級不良事件發生。結果表明，質子治療復發性HCC的LPFS不低于RFA，此外，研究顯示質子治療的安全性良好。

質子治療 VS 光子放療

2015年發表在Practice Radiation Oncology雜志的研究，比較了不同大小和位置的肝臟腫瘤的質子和光子放療計劃，結果表明對于≥3 cm的肝穹頂或中央腫瘤，質子治療可比光子放療保護更多的肝臟正常組織;而對于任何位置<3 cm的腫瘤或任何大小的尾葉和左側內側腫瘤，二者未見明顯優劣。

此外，Molitoris教授分享了目前正在進行的質子治療和光子放療HCC的臨床試驗設計方案，預計納入186例患者，2029年6月完成。

3 質子束遞送技術

影響質子治療遞送包括多個變量，整個過程還涉及運動緩解、圖像引導、質量保證(QA)等。筆形束(PBS)質子治療的研究較為少，Molitoris教授介紹了PBS質子治療的兩個研究。 Molitoris教授首先分享了再掃描(rescanning)技術在商用質子治療PBS系統對肝臟腫瘤治療的影響，研究發現對于小幅度的運動(1 cm)，在不進行再掃描的情況下，三野計劃(3-field plans)腫瘤臨床靶區的劑量均勻指數(homogeneityindex) 在8.5%以內。對于較大幅度的運動(>1 cm)，再掃描使HI提高4.5%;同時結果表明增加的束斑大小會降低對相互作用的敏感性。研究結果發表在Radiotherapy and Oncology雜志上。 2021年Mayo Clinic(妙佑醫療國際)回顧性分析了2015年6 月至2018年12月期間接受以治愈為目的的PBS治療的所有HCC患者(37例)，中位隨訪時間為21個月(17~30個月)。19例患者既往曾接受過HCC的定向治療。1例患者(3%)發生3級急性毒性反應(疼痛)，無患者發生4或5級毒性反應。患者1年的局部控制率為94%，肝內控制率為54%，無進展生存率為35%，總生存率為78%。研究表明PBS質子治療HCC是安全可行的。

4 劑量分割和危及器官

Molitoris教授展示了不同機構發表的質子治療肝癌時危及器官(正常肝臟、胃、小腸、大腸)受到的照射劑量。

Molitoris教授指出，目前肝癌的放療仍存在爭議，因為對腫瘤的高劑量照射會導致其他肝臟疾病即放射性肝病(RILD)。MD安德森癌癥中心團隊明確了質子治療后發生RILD的預測因素，研究納入了136例接受質子治療后無肝內腫瘤進展的HCC患者，質子治療的分次劑量為2 Gy。多變量回歸分析顯示，非靶區肝臟體積/標準肝臟體積比(ULV/SLV)、腫瘤靶區體積以及Child-Pugh分級是RILD的獨立預測因素，平均肝臟劑量與靶區遞送劑量與RILD無相關性。因此，對于預防治療相關肝臟疾病來說，非靶區肝臟體積比平均肝臟劑量更加重要。 最后，Molitoris教授總結道，回顧性和前瞻性證據表明質子治療HCC具有良好的局部控制率;與其他治療方式相比，質子治療HCC顯示出不斷提高的優越性;依托各中心可利用的技術，采用綜合治療才能使肝癌患者獲益最大。